更新时间：2024-09-20 19:44
辅助性T 细胞17(T helper cell 17, Th17)是一种新发现的能够分泌白介素17(interleukin 17, IL-17)的T 细胞亚群，在自体免疫性疾病疾病和机体防御反应中具有重要的意义。β 转化生长因子 (transforming growth factor b, TGF-β)、IL-6、IL-23 和IL-21 在Th17 细胞的分化形成过程中起着积极的促进作用，而γ 干扰素 (interferon γ, IFN-γ)、IL-4、细胞因子信号传送阻抑蛋白3(suppressor of cytokine signaling 3, Socs3)和IL-2则抑制它的分化。
Th17是由TH0细胞在IL6和IL23的刺激下分化而成的辅助性T细胞，主要分泌IL17、IL22等促炎症因子，RORγ是其重要的转录因子。TH17细胞在自身免疫中起重要的作用。
TH17辅助细胞主要为对抗细胞外细菌及霉菌的免疫反应，其主要为白介素6(IL-6)及TGFβ所驱动诱发，其主要的执行的细胞因子是白介素1(IL1)白介素6(IL-6)以及TNF-α，其最重要的执行细胞为嗜中性粒细胞(Neutrophil)另外还有产生IgG/IgA/IgM的B细胞以及分泌IL-17的CD4 T细胞等、其主要的转录因子为STAT3 另外还有RORγ等等。CD4 T细胞分泌的IL-17\u0026TNF-α会活化嗜中性粒细胞，使其能够吞噬并消化掉细胞外细菌及霉菌，另外IL6等也会活化补体反应而直接杀死细胞外细菌及霉菌，TH17免疫反应对应的是第三型自体免疫疾病(Type3 Immune complex \u0026 complement hypersensitivity)也就是过分的TH17激活将会导致嗜中性粒细胞自体自体免疫性疾病比如类风湿性关节炎或Arthus反应等都属此类。
Th17细胞的主要效应因子是IL-17。近年来发现IL-17 是T 细胞来源细胞因子，该家族包括6 个成员的配体(IL-17A~IL-17F)和5个受体(IL-17RA~IL-17RD和SEF)。IL-17 是一种主要由活化的T 细胞产生的致炎细胞因子，可以促进T 细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子如IL-6、IL-8、粒细胞- 巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)和化学增活素及细胞黏附分子1(cellular adhesion molecule 1,CAM-1)，从而导致炎症的产生。IL-17 是T 细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可以通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应。IL-17 与受体结合后，可通过MAP 激酶途径和核转录因子kB(nuclearfactor kB，NF-kB)途径发挥其生物学作用。Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及a肿瘤坏死因子(tumor necrosis factora, TNF-a)等，这些细胞因子可以集体动员、募集及活化中性粒细胞。Th17细胞产生的IL-17能有效地介导中性粒细胞动员的兴奋过程，从而有效地介导了组织的炎症反应。
初始CD4+T 细胞接受抗原刺激后，在不同的条件下可分化成不同亚型的T 细胞，执行不同的功能。其分化方向受抗原的性质、局部环境中的激素及细胞因子等多种因素的调控，其中细胞因子的种类和细胞因子之间的平衡对T h 细胞的分化具有重要的调节作用。初始C D 4 +T 细胞在I L - 1 2 和g 干扰素(interferong, IFN-γ)的诱导下分化为Th1细胞，分泌IFN-γ，参与细胞介导的免疫应答；在IL-4 的诱导下分化为Th2细胞，分泌IL-4、IL-5和IL-13，参与体液免疫应答；在b 转化生长因子(transforming growthfactorb, TGF-β)单独诱导下分化为Treg细胞，分泌TGF-β，参与免疫调节；在TGF-β 和IL-6 的共同诱导下分化为Th17，分泌IL-6和IL-17，参与炎症反应和自体免疫性疾病疾病。在此过程中，T 细胞上的相关受体分子及转录子都发挥着重要的作用。Th1、Th2 和Treg 的发育和分化分别受转录因子T-bet、GATA-3和Foxp3 等的特异性调控。Langrish等研究发现了IL-12家族的新成员IL-23，它与IL-12有着共同的P40亚单位，但是，IL-12二聚体由IL-12P40和IL-12P35组成，而IL-23由IL-12P40和IL-23P19 组成。进一步研究发现，在IL-23缺陷型小鼠中几乎没有Th17 细胞产生，IL-23 缺乏不影响Th17 细胞的正常产生，却使其不能扩展和存活。因此IL-23 不是Th17 分化的必需因子，却Th17 细胞存活、繁殖的重要因子。在诱导Treg 细胞和Th17 细胞分化的过程中，TGF-β 起着重要的作用。在TGF-β 单独的作用下，活化的初始CD4+T 细胞分化为Foxp3+Treg 细胞，而在TGF-β 和IL-6 的共同诱导下分化为Th17 细胞，由此说明IL-6抑制了Foxp3+Treg细胞的分化。Veldhoen等将CD25+CD4+T 细胞、初始T 细胞和树突状细胞共同培养。在IL-6 存在时，初始T 细胞可以有效分化为Th17 细胞，且具有TGF-β1 依赖性；而在诱导的过程中加入抗IL-6 中和抗体则可促进Foxp3+Treg 细胞的分化。当机体处在稳定状态下或没有炎症损伤的情况下，免疫系统产生的TGF-β1 抑制着效应T 细胞的增殖，诱导Treg 细胞表达，从而维持机体的免疫耐受；但当存在感染或炎症时，急性期蛋白IL-6 大量产生，抑制了Treg 细胞表达，与TGF-β1 共同诱导Th17 细胞的分化，从而介导机体的前炎症反应
国外学者研究发现，在T细胞受体刺激初始CD4+T 细胞激活时，给予IL-23 可以诱导IL-17 产生。IL-23 与其受体结合后可激活JAK-STAT 信号途径，引起Jak2、Tyk2 磷酸化，促进信号转导转录激活子1(signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)、STAT3、STAT4 和STAT5 磷酸化。STAT3 是IL-23重要的信号转导分子，当STAT3缺陷时，IL-23则失去了诱导IL-17 的作用。IL-23 可以介导STAT3 的磷酸化过程，使STAT3 激活从而促进IL-17 的分泌。近期研究发现，CD4+CD25+Treg 细胞能抑制T细胞产生IL-2和IFN-γ，明显促进IL-17的产生，当加入抗TGF-β 中和性抗体时，可抑制IL-17 的产生。实验结果表明，TGF-β在诱导初始T 细胞分化成Th17细胞中起着极其重要的作用。在TGF-β 基因敲除的小鼠中CD4+T 细胞产生IL-17 的能力明显下降，而TGF-β 转基因小鼠的CD4+T 细胞产生IL-17 的能力明显增强。IL-6缺陷时也可明显抑制Th17细胞的分化。最近研究发现，孤独核受体gt (Orphan nuclearreceptor gamma t, RORgt)是控制Th17细胞分化的关键的转录因子，RORgt 诱导编码IL-17 和IL-17F 细胞因子基因的表达，TGF-β 和IL-6 可通过诱导大量的RORgt 表达进而启动RORgt 信号转导通路，从而促进Th17 细胞的分化。Yang 等还发现，TGF-β 和IL-6可共同诱导RORa 的表达，此过程依赖于STAT3。过高表达的RORa可通过诱导IL-17 和IL-17F 基因中的保守非编码序列2(conserved noncoding sequence 2,CNS2)来促进Th17 细胞的分化，而RORa 缺陷时则可导致体内外IL-17 明显减少。RORgt 和RORa 可协同促进Th17 细胞的表达。Bettelli等发现，在IL-6缺陷的条件下，TGF-β和IL-21 共存也可促进CD4+T 细胞分化为Th17 细胞，并释放IL-21。进一步研究发现，在Th1、Th2细胞中，IL-21 较低水平表达，而在Th17 细胞中IL-21 则高水平表达。炎症反应时体内IL-21 增多，可通过正反馈回路来进一步促进Th17 细胞的分化，在此过程中则需要RORgt 的表达和IL-23 受体的增量调节。另外，IL-1β 和TNF-α也可以促进TGF-β 和IL-6对Th17 细胞分化的诱导，但是却不能取代其中的任何一种细胞因子。
Park等发现，在诱导过程中加入IFN-γ 的特异性抗体阻断IFN-γ 的作用后，CD4+T 细胞可以在IL-23的诱导下分化产生高水平的Th17。加入IL-4 的特异性抗体阻断IL-4 的作用后，也可产生高水平的Th17 细胞亚群。而将IFN-γ 和IL-4 同时用其相应的特异性抗体阻断后，Th17 亚群细胞的分化则明显增加。已有研究发现，IFN-γ 可以通过抑制TGF-β下游信号转导因子Smad3 磷酸化，从而阻断Smad3 对TGF-β 受体的作用，进而干扰TGF-β 诱导Th17 细胞分化的过程。Chen 等发现，细胞因子信号蛋白抑制分子3(Suppressor of cytokine signaling proteins, Socs3)是细胞因子依赖性的STAT3 磷酸化的重要调控因子，即使在TGF-β、IL-6和IL-23同时存在的情况下，Socs3也可以抑制Th17 细胞的分化，Socs3 缺乏时，则可诱导更多的Th17 细胞，并伴随STAT3 高磷酸化。Socs3对IL-23 介导的STAT3 磷酸化起着负调节作用，进而抑制Th17 细胞的产生与分化。最近研究发现，IL-2 是Th17 细胞分化的抑制因素，IL-2缺陷小鼠IL-17的表达增强，加入IL-2则使RORgt 的表达及Th17 的分化受到抑制。进一步研究发现，IL-2 抑制Th17 分化的机制需要STAT5 参与，IL-2 优先活化STAT5，与STAT3 活化RORgt，促进Th17 分化的功能相反，STAT5 可能通过抑制RORgt的活性来抑制Th17 细胞的分化。
Th17 细胞是一类产生IL-17 的Th 细胞亚群，与许多炎症反应和自体免疫性疾病疾病的发生和发展有关。大量研究表明，I L - 1 7 与实验性自身免疫性脑炎(EAE)、哮喘、类风湿性关节炎(RA)等自身免疫性疾病明显相关。已有研究发现，被致病抗原髓鞘蛋白(PLP)致敏的CD4+T 细胞经IL-23 刺激后可产生大量的IL-17，将这些产生IL-17的细胞被动地转移给小鼠后可引发严重的EAE，给予抗IL-17 中和性抗体可以部分抑制EAE 的发生。Komiyama 等在实验性自身免疫性脑炎的小鼠模型中，IL-17 mRNA 基因水平和蛋白质水平均升高。
IL-17是一种具有强大的招募中性粒细胞的前炎性细胞因子，能够促进多种细胞释放炎性因子，它可以促使气道黏液腺分泌大量黏液，增加气道的高反应性，从而在哮喘气道重塑的过程中发挥重要的作用。小鼠经卵白蛋白(ovalbumin, OVA)致敏激发后肺组织IL-17 mRNA 早期升高，并伴有明显的中性粒细胞的浸润，给予IL-17 抗体后中性粒细胞的浸润明显减少，效果与地塞米松相当。Bullens 等认为哮喘的加重过程中，Th17 细胞通过产生大量的IL-17，招募中性粒细胞和诱导趋化因子CXCL8(IL-8)的产生，引起气道的高反应性，在气道重塑中发挥重要作用。