Fractalkine是由373个氨基酸组成的大分子蛋白，含有多个结构域。在结构上Fractalkine与诸如CX奔驰CLS级、CCLs和XCLs等其他趋化因子不同，它有膜结合型和分泌型两种形式。

简介

1 Fractalkine 根据N末端保守半胱氨酸结构基序的前两个半胱氨酸数目和空间不同，趋化因子可分成4个亚科：C-、 CC-、CXC- 和 CX3C-类趋化因子（其中C指半胱氨酸，X可以是任何氨基酸）。Fractalkine ( Fkn ,CX3CL1)于1997 年发现，是目前CX3C -类趋化因子中唯一成员。鼠CX3C基因定位于8号染色体中心区，而人类Fractalkine定位于人16号染色体q13片段。

1.1 Fractalkine的结构

膜结合型Fractalkine的N端在细胞外，C端在细胞内，其胞外域前76个氨基酸构成特异性的趋化因子结构域（CXXXC，两个半胱氨酸之间插入3个氨基酸）。因此，膜结合型Fractalkine是由四个部分构成，它们分别是：前76个氨基酸构成的趋化因子区域、与细胞膜相连的粘蛋白样茎状结构、跨膜域以及37个氨基酸组成的胞内域。炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、干扰素(IFN)-γ等可以诱导内皮细胞上膜结合型Fractlkine的表达。

分泌型Fractalkine的分子量为95kD，推测可能是在膜基部通过TNF-α转换酶蛋白(ADAM17) 和ADAM10水解生成。这种水溶性的Fractalkine结构上只含有趋化蛋白功能区和一部分粘蛋白样结构区，对单核细胞、NK细胞和T细胞有较强趋化活性。可能因为内皮组织是白细胞渗出的第一道屏障，因此内皮细胞上Fractalkine的性质和功能，决定了它在炎症部位控制炎性渗出上发挥关键作用。

1.2 Fractalkine的受体

CX3CR1是Fractalkine的特异性受体，属于趋化因子受体超家族，具有7次跨膜G-蛋白偶联结构域。其基因定位于3p21 - 3pter ，临近CCR基因族。CX3CR1主要在细胞毒性效应淋巴细胞（包括NK细胞、细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞）上表达，是细胞毒性效应淋巴细胞上一种高选择性的趋化因子受体和表面标志，而这些细胞高表达穿孔素和颗粒酶B等细胞颗粒。

但最近发现血小板也能表达功能性CX3CR1，用Fractalkine孵育血小板就可引起CX3CR1依赖的血小板激活和粘附。除了粒性白细胞和血小板外，平滑肌细胞在Fractalkine的刺激下也可表达CX3CR1。

1.3 Fractalkine的功能

Fractalkine具有趋化功能，参与白细胞特别是吞噬细胞和淋巴细胞的游走和活化，同时又表现粘附作用, 介导细胞间粘附，这与其他趋化因子不同。最近发现它还具有其它多种潜在功能, 例如增强细胞粘附、介导免疫损伤等。

在认识Fractalkine以前，人们认为所有的趋化因子都以可溶性形式分泌，且必须先与细胞表面的蛋白聚糖和葡糖胺聚糖等结合，才能与白细胞表面特异性受体作用，通过G-蛋白依赖机制触发粘附分子整合素家族活化，进一步引起白细胞的粘附和迁移。而Fractalkine的趋化因子区域表达在细胞膜外粘蛋白样茎状结构顶部，它本身又是一种粘附分子，因此，不需要与蛋白多糖或其他粘附分子结合，即不依赖于整合素而发挥作用。在静态或生理流速情况下，表达CX3CR1的细胞能迅速与膜结合型Fractalkine或表达Fractalkine的细胞高亲和力结合。除固有的粘附功能外，Fractalkine与CX3CR1相互作用也可通过G蛋白信号转换，从而提高整合素结合配体的能力。

可溶型Fractalkine能诱导NK细胞跨膜转移和释放颗粒，从而提高其细胞溶解作用，这种作用呈剂量依赖和百日咳毒素敏感性。与NK细胞类似，表达CX3CR1的CD8T细胞和CD4T细胞可以终末分化为具有细胞毒性颗粒的效应细胞，过量细胞毒性淋巴细胞活化将导致血管和组织损伤。

Nishimura M等研究发现除了可溶型Fractalkine具有原始趋化功能外，膜结合型Fractalkine还能提高其他趋化因子对CX3CR1阳性淋巴细胞的趋化作用。当存在膜结合型Fractalkine时，趋化因子MIP-1β和IL-8(受体分别是CCR5和CXCR1)对CD8T细胞(CX3CR1+/CCR5+)和NK细胞(CX3CR1+/CXCR1+)的趋化功能明显提高。因此，炎症内皮通过表达Fractalkine迅速从血液中捕获细胞毒性效应细胞(CX3CR1阳性细胞)，并促使它们转移到组织中发挥作用。

作用功能

最近有研究表明Fractalkine除了趋化功能和粘附作用外，还可以激活血管活性氧簇使NO生物利用度下降而诱导血管功能异常，提示Fractalkine/CX3CR1可能与血管功能异常或心血管疾病有关。

1 Garton KJ, Gough PJ, Blobel CP, et al. Tumor necrosis factor-α-converting enzyme (ADAM17) mediates the CLEAVAGE and shedding of fractalkine (CX3CL1). J Biol Chem.2001, 276(41):37993-38001.

2 Tsou CL, Haskell CA, Charo IF. Tumor necrosis factor-α-converting enzyme mediates the inducible cleavage of fractalkine. J Biol Chem, 2001, 276(48):44622-44626.

3 Schäfer A, Schulz C, Eigenthaler M, et al. Novel role of the membrane bound chemokine fractalkine in platelet activation and adhesion. Blood, 2004, 103(2):407-412.

4 Lucas AD, Bursill C, Guzik T, et al. Smooth muscle cells in human atherosclerotic plaques express the fractalkine receptor CX3CR1 and undergo chemotaxis to the CX3C chemokine fractalkine (CX3CL1). Circulation, 2003, 108(20):2498–2504.

5 Nishimura M, Umehara H , Nakayama T , et al. Dual functions of fractalkine/CX3C ligand 1 in trafficking of perforin+/granzyme B+ cytotoxic effector lymphocytes that are defined by CX3CR1 expression. J Immunol , 2002 , 168(12) : 6173- 6180.

6 Schafer A, Schulz C, Fraccarollo D, et al. The CX3C chemokine fractalkine induces vascular dysfunction by generation of superoxide anions. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27(1):55-62.

参考资料