剪接体 :催化剪接反应的核糖核蛋白复合体

更新时间:2024-09-21 00:05

剪接体(英文:spliceosome)定义:由核小核糖核酸(snRNA,U1、U2、U4、U5、U6等)和蛋白质因子(约100多种)动态组成、识别RNA前体的剪接位点并催化剪接反应的核糖核蛋白复合体。只与SMT蛋白理解与糖性一致。

简介

它是在剪接过程的各个阶段随着snRNA的加入而形成的。也就是说在完整的pre-mRNA上形成的一个剪接中间体。剪接体本身需要一些小核RNA参与。这些小核RNA不会翻译出任何蛋白,但对于调控遗传活动起到重要作用。

与核糖体

剪接体的装配同核糖体的装配相似。依靠核糖核酸-RNA、RNA-蛋白质、蛋白质-蛋白质等三方面的相互作用。可能比核糖体更复杂,要涉及snRNA的碱基配对,相互识别等。

由多个核蛋白聚集而成,具有识别mRNA前体的5'剪接位点、3'剪接位点和分支点的功能。

研究进展

完善分子生物学中心法则

为何这两篇文章如此重要?

在分子生物学上,“中心法则”是描述细胞最基础也最核心的生命活动基因表达的一套规律,于1957年由英国生物学家弗朗西斯·克里克提出,对中心法则各个环节中重要生物大分子的组成、结构和功能的研究从来都是生命科学家们追逐的前沿热点。中心法则的发现与阐述伴随着多个诺贝尔奖的产生。而20多年过去了,其中公认最艰难的部分就是核糖核酸剪接的清晰结构和复杂机理。

在所有真核生物中,基因表达分三步进行,分别由RNA聚合酶(RNA polymerase)、剪接体(Spliceosome)、和核糖体(Ribosome)执行。首先,储存在遗传物质脱氧核糖核酸序列中的遗传信息必须通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA(precursor messenger RNA,简称pre-mRNA),这一步简称转录(transcription);其次,前体信使核糖核酸由多个内含子和外显子间隔形成,必须通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子之后才能转变为成熟的信使RNA,这一步简称 剪接(splicing);第三,成熟的信使RNA必须通过核糖体的作用转变成蛋白质之后才能行使生命活动的各种功能。描述这一过程的规律被称为生物学的中心法则,其在生命科学领域具有核心重要性。

其中,RNA聚合酶和核糖体的结构解析曾分别获得2006年和2009年的诺贝尔化学奖。而剪接体是一个巨大而又复杂的动态分子机器,其结构解析的难度被普遍认为高于核糖核酸聚合酶和核糖体,是世界结构生物学公认的两大难题之一。

施一公告诉《赛先生》:“我们的工作揭示了基因剪接的结构基础,可以把大部分生化数据连在一起,能够很好地解释过去的数据,也可以预测将来的实验结果,但未来还要继续推进这一项基础研究工作,得到一系列的结构之后才能把中心法则的基因剪接全过程描述清楚。”

从施一公研究组发表的这两篇论文可以看出,他们解析的基因剪接体是好几个主要剪接体的共有结构。施一公表示,下一步的工作重点是把不同剪接体相互间不同的地方看清楚,从而阐述内含子被去除,外显子被接在一起的分子机制。

一直以来,对剪接体的结构解析是分子生物学里最热门的研究之一。其中最有力的竞争者是剑桥大学分子生物学实验室的日裔学者Kiyoshi Nagai博士,此前该领域近一半的工作都与他有关。而他所在的实验室也是现代结构生物学和分子生物学的奠基之处,这里曾走出14名诺贝尔奖得主。

6月24日,Nagai研究组的一篇论文于《自然》网站在线发表,其工作将剪接体所涉及的一个中心复合物tri-snRNP的分辨率提高到了5.9个埃米,一度引起轰动。而此前人类对基因剪接体的认识精度只有29个埃米。1埃米为10^(-10)m,即把1米分成十亿份,其之微小可以想见,因此Nagai的最新工作被称为近原子尺度的结构研究。

而施一公团队此次得到的结果不仅将精度由5.9个埃米提高到了3.6个埃米,而且其解析对象是真正的剪接体,而不是Nagai团队所取得的参与剪接体组装过程的复合物,从而第一次在近原子分辨率上看到了剪接体的细节。

长久以来,剪接体的结构解析一直被认为是最值得期待的结构生物学研究。因为许多人类疾病都可以归咎于基因的错误剪接或针对剪接体的调控错误。据知人类35%的遗传紊乱是由于基因突变导致单个基因的可变剪接引起的。还有一些疾病的起因是剪接体蛋白的突变影响了许多转录本的剪接。还有一些癌症也与剪接因子的错误调控有关。

但尽管如此,施一公强调说:“这是一个基础研究层面的发现,和应用差距甚远。现在我们还不想谈应用,这会误导大家。”

在施一公看来,这次获得的剪接体的高分辨三维结构和分子作用机制是一项生命科学基础研究的重大突破,但基础研究工作还未完成,需要进一步细化。即便基础研究做完了,也与治疗遗传疾病的实际应用有很大距离。“因为不能说根据我们的剪接体结构就能直接发现引致疾病发生和治疗的方法。这项工作的核心意义是让人类对生命过程和机理有了更进一步的了解。”施一公说。

注意问题

但是,他们没有看到的也许比看到的更重要。尽管研究人员在试管中检测剪接时看到了剪接体机器装配自己的复杂过程,但是研究组研究生活细胞中的剪接体时发现剪接发生在机器形成之前。这与先前已经知道的细胞优化它们的工作量的方式相一致。

学科

生物化学与分子生物学_基因表达与调控

来源

《生物化学与分子生物学名词》(第二版)

参考资料

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