朱平 :中科院生物物理研究所课题组长

更新时间:2024-09-20 18:25

朱平,博士,博士生导师,生物物理所生物大分子国家重点实验室创新课题组组长。

基本信息

中科院“百人计划”获得者

研究方向:利用冷冻电镜和电子断层成像方法进行病毒、

生物大分子及其配位化合物的结构和功能研究

简历

1986.9-1990.6 浙江大学 学士

1990.9-1993.6 西安交通大学 硕士

1993.9-1997.6 清华大学 博士

1997.7-1998.12 清华大学 讲师

1999.3-2008.5 佛罗里达州立大学生物系 博士后、助理研究员、副研究员(Non 终身教授track  faculty系列)

2008.6-至今  中国科学院生物物理研究所 课题组长、“百人计划”研究员

研究组工作摘要

本研究组以冷冻电镜(CryoEM)和电子断层成像(Electron Tomography)方法为主要手段进行病毒、生物大分子及其配位化合物的结构和功能研究。冷冻电镜三维重构技术可以解析天然状态下生物大分子及其复合物的空间结构及组装机制,为深入理解生物大分子的相互作用机理提供重要而有益的信息,是一个近年来发展迅速并正在取得重要突破的方法。

主要研究方向

(1)艾滋病(HIV-1)表面分子ENV及靶细胞受体、中和抗体复合物的结构特征;(2)全病毒的近原子分辨率三维结构重构以及病毒组装、感染与复制的分子机制;(3)染色质的高级结构以及表观遗传和染色质重塑的分子调控机制。同时我们也将进行其它生物大分子机器的三维结构和功能,以及重要生物过程的可视化研究。

(1) 艾滋病毒(HIV-1)表面分子ENV及靶细胞受体、中和抗体配位化合物的结构特征

HIV包膜蛋白ENV(表面蛋白gp120和穿膜蛋白gp41)在HIV-1病毒进入靶细胞的融合过程中起着决定性的作用。利用冷冻电镜和电子断层成像技术,我们首次获得了艾滋病表面及其包膜蛋白的清晰三维图像 (Zhu et al., PNAS, 2003;Zhu et al., Nature, 2006, article)。同时,我们首先观察到并合作得到了艾滋病毒广谱中和抗体2G12的不同于所有已知抗体的一种重链互锁的精细结构(Calarese et al, Science, 2003, research article )。包膜蛋白是唯一暴露在艾滋病毒表面并由病毒本身表达的蛋白,是最明显的艾滋病毒新型冠状病毒疫苗的候选者。2G12是迄今为止发现的仅有的几种人体艾滋病广谱中和抗体之一。它们的结构信息对于抗艾滋病药物和疫苗的开发和设计具有重要的意义。

在以前的工作基础上,本研究组正在利用冷冻电镜和电子断层成像方法研究不同亚型艾滋病毒表面包膜蛋白及其复合物的结构和功能(Zhu et al., PLoS 病原体, 2008),尤其是中国地区流行HIV-1毒株表面ENV三聚体及其与靶细胞受体和中和抗体形成的复合物的三维结构。同时,通过和国内外艾滋疫苗研究组的合作,我们正在进行重组ENV三聚体疫苗(Kang et al, Vaccine, 2009)及HIV-1病毒样颗粒VLP疫苗(Yang et al, J. Vriol, 2012)的表面ENV三聚体结构的研究,以期为有针对性地进行抗艾滋药物和疫苗的开发和设计提供有益的信息。

(2) 全病毒的近原子分辨率三维结构重构以及病毒组装、感染与复制的分子机制

近年来,随着冷冻电镜设备的进步以及方法学上的改善,冷冻电镜三维重构技术在解析病毒和其它生物大分子机器的三维结构方面正在向原子分辨率方向取得重要突破,目前的最高重构精度已经达到3Å左右,使得不依赖于蛋白质晶体而完全基于冷冻电镜密度图构建病毒分子的三维空间结构全原子模型成为可能。

生物物理研究所于2010年建成了一个世界一流的包括一台300KV Titan Krios场发射低温透射电子显微镜及其高端辅助设施在内的冷冻电子显微研究平台。利用该平台,我们采用单颗粒分析技术获得了呼肠孤病毒科一个质多角体病毒CPV的近原子分辨率(3.9Å)重建结果并独立构建了该病毒完全基于冷冻电子密度图的三维全原子结构模型(Cheng et al, PNAS, 2011)。该结构揭示了病毒是如何引导新生mRNA依次经过一个鸟转移酶和两个甲基转移酶以完成对该病毒新生mRNA的加帽过程的。这是我国首次利用冷冻电子显微技术解析的生物大分子原子结构模型,也是第一个基于4Kx4K CCD图像获得的生物大分子复合体带氨基酸侧链的全原子模型。

在此基础上,我们以该双链RNA病毒为模型,获得了CPV病毒转录进行状态的近原子分辨率(4.1Å)的三维电子密度图,并构建了一个处于转录态的双链RNA病毒全氨基酸原子结构模型(Yang et al, PNAS, 2012)。由于难以得到处于稳定转录状态的病毒的晶体,目前还没有关于转录态病毒的晶体结构报道,该结构是目前唯一达到近原子分辨率水平的病毒转录态冷冻电镜三维重构结果。该研究揭示了病毒转录前后相关结构蛋白VP1和VP3发生的张开、扭转等构象变化,以及通过结构蛋白之间相互协调作用使得病毒新生核糖核酸得以顺利流出的机制。同时,为澄清长期以来关于双链RNA病毒转录发生时的RNA流出通道的争论提供了直观证据。

(3) 染色质的高级结构以及表观遗传和染色质重塑的分子调控机制

染色体的基本单元(核小体)通过高度折叠形成30nm染色质纤维结构。染色质的高级结构及其重塑在基因转录沉默和激活过程中起重要作用,为表观遗传提供了一个重要的信息整合平台。但是目前对于30nm染色质纤维的精细结构及其重塑过程还有争议。冷冻电镜及电子断层成像方法为研究30nm染色质结构及其重塑机制提供了一个合适的工具,我们正在开展这方面的研究。

同时,我们也在进行其它具有重要生物学或医学意义的生物大分子、病毒、细胞及其复合物的结构和功能以及重要生物过程(如病毒与宿主细胞相互作用)的可视化研究。

代表性论文

1.  成姓 L., Sun J., Zhang K., Mou Z., Huang X., Ji G., Sun F., Zhang J.*, Zhu P.* (2011) Atomic model of a cypovirus built from cryo-EM structure provides insight into the mechanism of mRNA capping. Proc. Natl. Acad. Soc

2. Yang C., Ji G., Liu H., Zhang K., Liu G., Sun F., Zhu P.*, 成姓 L.* (2012) Cryo-EM Structure of a transcribing cypovirus. Proc. Natl. Acad

3. Zhu P., Winkler H., Chertova E., Taylor K., Roux K. (2008) Cryoelectron tomography of HIV-1 envelope spikes: further evidence for tripod-like legs. PLoS Pathog

4. Yang L., Song Y., Li X., Huang X., Liu J., Ding H., Zhu P., Zhou P. (2012) HIV-1 病毒 Like Particles Produced by Stably Transfected Drosophila S2 cells - a Desirable Vaccine Component. J

5.  黄晓星,宋晓伟,朱平*. (2010) 冷冻电子断层成像技术及其在生物研究领域的应用. 生物物理学报.

论文著作

1.  Yang C, Ji G, Liu H, Zhang K, Liu G, Sun F, Zhu P*, 成姓 L*. (2012) Cryo-EM Structure of a transcribing cypovirus. Proc. Natl. Acad

2.  Yang L, Song Y, Li X, Huang X, Liu J, Ding H, Zhu P, Zhou P. (2012) HIV-1 病毒 Like Particles Produced by Stably Transfected Drosophila S2 cells - a Desirable Vaccine Component

3.  Rathinakumar R, Dutta M, Zhu P, Johnson W, Roux K. (2012) Binding of Anti-Membrane-Proximal gp41 Monoclonal Antibodies to CD4-Liganded and -Unliganded Human Immunodeficiency 病毒 Type 1 and Simian Immunodeficiency Virus Virions

4.  Cheng L, Sun J, Zhang K, Mou Z, Huang X, Ji G, Sun F, Zhang J*, Zhu P*. (2011) Atomic model of a cypovirus built from cryo-EM structure provides insight into the mechanism of mRNA capping. Proc. Natl. Acad. Soc. USA

5.  朱平. (2011) “电子断层成像技术与病毒研究”, book chapter in “病毒的电子显微学研究”. 张景强 主编. 科学出版社

6.  黄晓星,宋晓伟,朱平*. (2010) 冷冻电子断层成像技术及其在生物研究领域的应用. 生物物理学报

7.  Kang Y, Andjelic S, Binley J, Crooks E, Franti M, Iyer S, Donovan G, Dey A, Zhu P, Roux K, Durso R, Parsons T, Maddon P, Moore J, Olson W. (2009) Structural and immunogenicity studies of a cleaved, stabilized envelope trimer derived from subtype A HIV-1. Vaccine.

8.  Winkler H, Zhu P, Liu J, Ye F, Roux K, Taylor K. (2009) Tomographic subvolume alignment and subvolume classification applied to myosinV and SIV envelope spikes. J. Struc. Biol

9.  Zhu P, Winkler H, Chertova E, Taylor K, Roux K. (2008) Cryoelectron tomography of HIV-1 envelope spikes: further evidence for tripod-like legs. PLoS Pathog

10.  Selvarajah S, Puffer B, Lee F, Zhu P, Li Y, Wyatt R, Roux K, Doms R, Burton D. (2008) Focused Dampening of Antibody Response to the Immunodominant Variable Loops by Engineered Soluble gp140. AIDS Res. Human Retroviro.

11.  Crooks E, Moore P, Franti M, Cayanan C, Zhu P, Jiang P, de Vries R, Wiley C, Zharkikh I, Schulke N, Roux K, Montefiori D, Burton D, Binley J. (2007) A Comparative Immunogenicity Study of HIV-1 病毒Like Particles Bearing Various Forms of Envelope Proteins, Particles Bearing no Envelope and soluble monomeric gp120. Virology.

12.  Roux K, Taylor K, Zhu P. (2006) Cryoelectron Tomography Shows 3D Structure of Surface Spikes – Structure of AIDS 病毒 Surface Revealed. BIOforum Europe. ( invited 传播学 review)

13.  Zhu P, Liu J, Bess J., Chertova E, Lifson J, Grisé H, Ofek G, Taylor K, Roux K. (2006) Distribution and Three-Dimensional Structure of AIDS 病毒 Envelope Spikes. Nature

14.  Moore P, Crooks E, Porter L, Zhu P, Cayanan C, Grise H, Corcoran P, Zwick M, Franti M, Morris L, Roux K, Burton D, Binley J. (2006) Nature of Nonfunctional Envelope Proteins on the surface of Human Immunodeficiency 病毒 Type 1.

15.  Pancera M, Lebowitz J, Schon A, Zhu P, Freire E, Kwong P, Freire E, Roux K, Sodroski J, Wyatt R. (2005) Soluble Mimetics of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Viral Spikes Produced by Replacement of the Native Trimerization Domain with a Heterologous Trimerization Motif: Characterization and Ligand Binding Analysis

16.  Roux KH, Zhu P, Seavy M, Katinger H, Kunert R, Vest VS. (2004) Electron microscopic and Immunochemical analysis of the broadly neutralizing HIV-1-specific, anti-carbohydrate antibody, 2G12. 摩尔 Immunol

17.  L?set GA, Roux KH, Zhu P, Michaelsen TE, and Sandlie I. (2004) Differential Segmental Flexibility and Reach Dictate the 抗原 Binding Mode of Chimeric IgD and IgM: Implications for the 函数 of the B 细胞 捕手 J. Immuno

18.  Zhu P, Chertova E., Bess J, Lifson J, Arthur L, Liu J, Taylor KA, Roux KH. (2003) Electron tomography analysis of envelope glycoprotein trimers on HIV and simian immunodeficiency virus virions. Proc. Natl. Acad. Soc. USA

19.  Srivastava I, Stamatatos L, Kan E, Martin L, Vita C, Zhu P, Roux KH, Vojtech L, Lian Y, Hilt S, Ulmer JB, Barnett SW. (2003) Purification, Characterization, and Immunogenicity of a Soluble Trimeric Envelope Protein Containing a Partial Deletion of the V2 Loop Derived from SF162, an R5-Tropic Human Immunodeficiency 病毒 Type 1 Isolate. J. Virol

20.  Calarese DA, Scanlan CN, Zwick MB, Deechongkit S, Mimura Y, Kunert R, Zhu P, Wormald, MR, Stanfield RL, Roux KH, Kelly JW, Rudd PM, Dwek RA, Katinger H, Burton DR, Wilson IA. (2003) Antibody domain exchange is an immunological solution to carbohydrate cluster recognition. Science.(Research Article)

21.  Schülke N, Vesanen MS, Sanders RW, Zhu P, Lu M, Anselma DJ, Villa AR, Parren PW, Binley JM, Roux KH, Maddon PJ, Moore JP, Olson W. (2002) Oligomeric and Conformational Properties of a Proteolytically Mature, Disulfide-Stabilized Human Immunodeficiency 病毒 Type 1 gp140 Envelope Glycoprotein. J. Virol

22.  Zhu P, Olson WC, Roux KH. (2001) Structural Flexibility and 函数 Valency of CD4-IgG2

荣誉

2021年5月27日,朱平入选为“中央和国家机关优秀共产党员”拟表彰对象。

参考资料

关于中央和国家机关优秀共产党员、优秀党务工作者和先进基层党组织拟表彰对象的公示.驻马店机关党建网.2024-07-24

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