更新时间：2024-09-20 16:47
中枢神经系统淋巴瘤(central nervous system lymphoma，CNSL)包括原发中枢神经系统的淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)和全身淋巴瘤侵入中枢神经系统的继发性淋巴瘤(secondary central nervous system lymphoma，SCNSL)。PCNSL是淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤，仅发生于中枢神经系统（central nervous system， CNS）内，而在全身其他部位不发生此病。继发性中枢神经系统淋巴瘤指在系统性淋巴瘤的基础上存在脑实质、脊髓、眼、脑神经或脑膜受累。
PCNSL发病率低，占中枢神经系统肿瘤的1%～3%。原发于中枢神经系统的淋巴瘤约占8%，半数颅内淋巴瘤病例伴有全身淋巴瘤。PCNSL年发病率约为0.45/10万，且其发病率随年龄增长而显著增加，年龄\u003e60岁的患者发病率增长最高，70～79岁患者的发病率为4.32/10万。免疫正常的PCNSL人群中其发病年龄主要在60~65岁，男性所占比例略高。弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse largeB-cell lymphoma，DLBCL)是成人侵袭性淋巴瘤中最常见的一种类型，其中约5%的DLBCL出现中枢神经系统受累，导致SCNSL。
CNSL起病急，进展迅速，主要表现为：(1)局灶性功能缺损，其中颅神经功能障碍较多见；(2)精神神经症状；(3)颅内压升高；(4)癫痫发作。由于受累位置不同，CNSL的临床表现多不典型，甚至可以表现为帕金森病或痴呆症。
PCNSL的治疗有甲氨蝶呤、手术治疗、放射治疗，激素和脱水药物等，积极治疗可改善预后。SCNSL治疗主要以包含抗代谢药的强化治疗为主，如高剂量甲氨蝶呤和高剂量阿糖胞苷。
中枢神经系统淋巴瘤的诊断主要基于神经系统受累症状、影像学检查、脑脊液细胞学和分子生物学检查及组织病理学。PCNSL经积极的放、化疗或化疗可使中位生存时间达到60个月以上，60～65岁以下年龄较轻的患者5年生存率接近70%。而SCNSL多预后不良，且治疗难度大。
原发于中枢神经系统内的淋巴瘤，而在全身其他部位不发生此病。
继发性中枢神经系统淋巴瘤指在系统性淋巴瘤的基础上存在脑实质、脊髓、眼、脑神经或脑膜受累，可分为系统性疾病诊断时即合并中枢神经系统受累，以及系统性复发、进展甚至缓解时出现中枢神经系统受累。
关于PCNSL的病因，在人类艾滋病病例中EB病毒感染与PCNSL的发病机理密切相关，但与免疫功能正常的PCNSL无相关性。
免疫功能正常的PCNSL的病因现在有几个假说：
(1)PCNSL可能起源于播散在多个器官的系统性淋巴瘤，包括脑免疫系统能够发现并清除其他部位的瘤细胞，但是脑是一个免疫特许的位置，因此允许其肿瘤发生。但在其他免疫特许的器官，如睾丸，则极少有相应淋巴瘤的迹象。
(2)损伤性或感染性过程可能吸引外周血的淋巴细胞，刺激其在原位增殖，经历克隆性选择，而发展为肿瘤。然而尚没有找到相关的外源性或内源性抗原刺激因子。而且，炎症性疾病一般吸引T淋巴细胞，而PCNSL通常为B细胞来源。另外，在脑的炎症性疾病中，PCNSL并未明显增加。
(3)在其它组织转化的淋巴细胞产生黏附分子，使其和脑组织内皮产生亲和力。然而，未发现PCNSL和系统性非霍奇金淋巴瘤的黏附分子有明显的差异。
PCNSL少见，估计淋巴瘤占中枢神经系统肿瘤的1%～3%，Kernohan等统计脑肿瘤8070例，淋巴瘤40例，占0.496%。中国张植等报告占同期颅内肿瘤总数的0.74%，2005年来有文章报道淋巴瘤的发病率有随免疫抑制剂的应用而增加的趋势，也有报道艾滋病病人的淋巴瘤发病率明显高于非艾滋病病人，但PCNSL仅占应用免疫抑制剂病人的0.24%，与正常人群发病率相似。约8%的淋巴瘤原发于中枢神经系统，半数颅内淋巴瘤病人伴有全身淋巴瘤。
PCNSL可在任何年龄发病，男女性别无明显差异，但多数文献中报道PCNSL好发于男性40～60岁间。Helle等复习了400例恶性淋巴瘤病例，从中发现15例PCNSL，男性居多，男与女比例为1.5：1，年龄从出生16天到90岁。Kawakami的报告也指出多发生在男性，全年龄组中男与女之比例为1.1：1。艾滋病淋巴瘤病人也多为男性。
PCNSL年发病率约为0.45/10万，且其发病率随年龄增长而显著增加，年龄\u003e60岁的患者发病率增长最高，70～79岁患者的发病率为4.32/10万。
DLBCL是成人侵袭性淋巴瘤中最常见的一种类型，其中约5%的DLBCL出现中枢神经系统受累，导致SCNSL。
淋巴瘤可发生在中枢神经系统的任何部位，但大多数发生在幕上，大约50%的PCNSL发生在大脑半球，后颅窝占10%~30%幕上、下同时受累占18%，病变好发于基底神经节、胼体、脑室周围白质和小脑蚓部，软脑膜、脉络丛和透明隔也常受累。脑内淋巴瘤可为局灶性占位病变或弥散性浸润生长，肿瘤绝无包膜。局灶性占位可多发，常位于脑室旁，为实体性病变，边界不清，周围水肿明显，质地可软、可硬，血运丰富，灰白色或紫红色，很少出血、坏死囊变。弥散性生长的肿瘤大体观可正常，可有蛛网膜下腔扩张，致使其增厚呈灰白色，其属于B细胞型淋巴瘤，以小细胞型和大细胞型者多见。
镜下显示弥散性的肿瘤细胞浸润.远超出大体边界，细胞致密，胞浆少，多呈圆形或卵圆形，细胞核明显，变长或扭曲，染色质多而分散，核分裂现象多见.有时瘤细胞呈套袖状沿血管周围分布.有时也可见肿瘤周围脑组织内呈巢灶状分布的肿瘤细胞.甚至远离肿瘤的脑组织内也可见到散在或簇状分布的肿瘤细胞，这可能构成肿瘤多中心性或复发的基础，肿瘤血运丰富，多属中等以下之小血管。软脑膜受累在尸检中发生率约为12%。
PCNSL病程短，大多在半年以内，其主要症状与体征因其病理上的占位性病变或弥散性脑水肿引起，早期表现为头痛、呕吐等高颅压症状，并可伴有精神方面的改变，如性格改变和嗜睡等。局限性体征取决于肿瘤的部位和范围，可出现肢体麻木、瘫痪、失语和脊髓小脑性共济失调等，癫痫少见。临床表现可归纳为4组：
头痛、恶心、呕吐、意识障碍等高颅压症状是脑部受累最常见的表现。另外根据病变的部位会出现相应的临床表现。
主要表现为颈项强直、脑膜刺激征、视神经受累等。此类病人在脑脊液检查时蛋白和淋巴细胞计数明显增高。
脊髓受累时可出现肢体瘫痪、感觉障碍等症状。约有20%的原发淋巴瘤病人眼部受累。
脊髓受累时可出现肢体瘫痪、感觉障碍等症状。无特殊临床表现，如无细胞学和组织学资料，术前诊断十分困难。
SCNSL的临床表现多与病变部位相关，主要为局灶性功能缺损、精神神经症状、颅内压升高、癫痫发作等。
如认知障碍、精神运动减慢、人格改变、定向障碍、幻听、幻视和焦虑等；
表现为头痛、恶心、呕吐和视乳头水肿等；
随着病情进展，发作次数增加，发作时间逐渐延长。由于受累位置不同，CNSL的临床表现多不典型，甚至可以表现为帕金森病或痴呆症。
诊断CNSL需要满足以下至少1条：(1)组织学上确诊为CNS受累；(2)神经影像学发现CNS受累且与淋巴瘤有关，并具有相应的临床表现，且不符合其他临床上的诊断；(3)脑脊液检查阳性发现，即通过细胞学和(或)流式细胞术检测到淋巴瘤细胞。
主要症状与体征由其占位效应或弥散性脑水肿所致。临床表现可分为4种情况：（1）脑部受累症状（占30%～50%）；（2）软脑膜受累症状（10%～25%）；（3）眼受累症状（10%～20%）；（4）脊髓受累症状不足1%。
病人末梢血白细胞分类中淋巴细胞可增高。中国罗世祺报告9例病人中有1例淋巴细胞高达50%，7例在35%以上，仅1例在正常范围。淋巴细胞增高无特异性，其原因也不十分清是，但这一特征可作为诊断此病的重要参考。
脑脊液检查包括常规细胞学、PCR、流式细胞术、细胞因子定量及其他常规检查。流式细胞术可以更敏感地识别出软脑膜受累的患者。在脑炎型病人中蛋白增高明显。细胞计数也增高，而糖含量常降低，半数病人的脑脊液中能检出肿瘤细胞和淋巴细胞计数增高。
CT平扫多表现为高密度或等密度病灶，多为实体的圆形或卵圆形，其周围常有水肿带，好发于额叶，叶，基底节、胝体，脑室周围白质和小脑，强化后明显均匀一致增强是本病的特点。有时病变为多发，也可滑室管膜下播散。
PCNSL在MR上的表现变化多，对病变部位。范围和周围水肿的显示优于CT。但无特征性的定性表现。目前推荐非增强MR联合增强MR，但是MR不足以区分原发性中枢神经系统淋巴瘤PCNSL和SCNSL。SCNSL常表现为T2加权图像下实质中多个中等强度的病灶，扩散加权成像和表观弥散系数图中扩散受限，MR液体衰减反转恢复序列下病灶周围存在血管源性水肿，以及注射后T1加权图像上明显增强。SCNSL以实质性病变多见，具有浸润性外观，多数均匀增强，颅神经、基底节、胼胝体和室管膜浸润相对频繁，孤立性脑膜浸润非常少见。
可明确病变性质，而且损伤小，现已被广泛应用，对病人的诊断和治疗起决定性的作用。立体定向活检术前激幸的使用对病理诊断影响很大，激素可加快病变在影像上缩小。强化减粥。对已使用激素怀疑为淋巴瘤的病人，如考虑行立体定向于求，则应越快越好，即使这样.也常在病理上做出错误的诊断，如脱髓稍，病毒性脑膜炎、肉芽肿等。
随着免疫组织化学技术的应用，Kauakami对19例PCNSL进行免疫球蛋白研究发现IgG和IgM阳性者11制，而免疫球蛋白轻链阳性者分别为7例和3例，说明存在有单克隆的B细胞源性。此外B淋巴细胞膜标配物研究亦提示这一点，但也有不同结果的报告。
脑脊液中的一些细胞因子及生物标志物对于诊断和预防具有一定特异性。分子生物学的进步对PCNSL的诊断也有图助。白细胞介素10升高不仅可提示脑脊液累及的风险，SCNSL患者中也会出现IL-10升高;CD25+多提示SCNSL预后不良。近年来，U2核小核糖核酸片段、诱导增殖配体、B细胞活化因子、可溶性IL-2受体、β2微球蛋白、趋化因子配体13、趋化因子配体19、趋化因子受体7、核因子-kB、CAML相互作用因子和几种microRNA(miRNA19b、miRNA21、miRNA30c和miRNA92a)也被提出与CNSL有关病人脑脊液的蛋白含量增高。
中枢神经系统淋巴瘤如无细胞学和组织学的资料，诊断十分困难。根据病史，临床表现和影像学的检查常与胶质母细胞瘤、转移瘤、脑脓肿和脑炎等鉴别。当病人有颅内压增高症状，又或精神障碍，外周血象白细胞分类中淋巴细胞比例增高，需考虑本病存在的可能。可收集脑脊液送细胞学检查或立体定向活检等其他辅助检查。以明确诊断。
治疗前需对确诊的患者行全面评估，包括：临床评估、实验室评估、影像学评估和脑脊液分析。由于多数患者疾病进展迅速，对于病情严重的患者，治疗和分期检查可同时进行。是需要多学科整合治疗的疾病，多学科诊疗应贯穿其规范化整合诊疗全过程，实现最大化整合诊治效果。
使用激素和脱水药物等治疗，只能在短期内改善症状，停药后复发。对欲行立体定向诊断的病人慎用激素，激素可使病理诊断困难。
放射治疗对PCNSL的效果虽不像对周身淋巴瘤那样有效，但也一直是PCNSL的主要治疗方法。一般全脑照射4000～5000rad后，局部补照500～1000rad，如发现脊髓有症状，脊髓轴也应放射治疗。
立体定向放射外科技术对PCNSL的治疗帮助很大，特别是对多发病变的治疗。
全脑放射治疗通常作为SCNCL甲氨蝶呤耐药患者的挽救治疗以及病灶大或脑脊液流动受阻患者的辅助治疗。
而立体定向外科治疗可针对病灶进行放疗而避免影响其他部位的脑组织，且对局部病灶控制较好，效果持久，治疗相关毒性相对较低。
与其他颅内恶性实体性肿瘤，如胶质瘤和转移瘤相比，手术获益不大，除非病人出现脑疝或单发病变位于脑叶静区，可考虑手术切除，否则，通常在明确诊断后，仅行放和化疗。
用于放疗后的复发或与放射治疗联合使用，是淋巴瘤综合治疗的重要部分。PCNSL化疗药物应选用能通过血-脑屏障的药物，常用的化疗药物有甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、长春新碱（VCR）、多柔比星（阿霉素）等。SCNSL的治疗应个体化，对于合并系统性受累的患者，治疗应兼顾全身性疾病及针对CNS的治疗。治疗主要以包含抗代谢药的强化治疗方案为主，如高剂量甲氨蝶呤、高剂量阿糖胞苷和玻璃体内注射甲氨蝶呤(玻璃体内复发者)，还可包括大剂量化疗方案联合自体干细胞移植而全脑放射治疗主要作为辅助治疗。由于病灶位置的特殊性，因此在治疗方案中加入可以通过血脑屏障的药物(如高剂量甲氨蝶呤和高剂量阿糖胞)是一种相对统一的方法。近年来，依鲁替尼、来那度胺和培美曲塞等药物逐渐被尝试用于CNSL的治疗中，这或许可以成为重要的临床研究方向。
程序性死亡受体1(programmed 死亡1，PD-1)/程序性死亡配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制剂用于PCNSL目前尚无前瞻性研究证据，仅限于一些小系列临床研究及案例报道。
美国食品药品监督管理局目前批准CD19靶向的CAR-T细胞治疗用于系统性弥漫大B细胞淋巴瘤伴有中枢侵犯。CAR-T治疗用于初治或难治复发的PCNSL目前无明确证据。
淋巴瘤复发病人预后相当差，最常见病灶原位复发，也有颅内其他部位，甚至全身复发等。病程进展非常迅速，但如果积极治疗也能延长存活期，可根据情况再行手术，术后配合放疗或化疗。
原发中枢淋巴系统淋巴瘤的发病机制尚不完全清楚。人免疫缺陷病病毒感染、器官移植后应用免疫抑制剂等引起的免疫缺陷是唯一确定的危险因素。PCNSL应贯彻“三级预防”理念，积极预防和治疗EB病毒（Epstein-Barr 病毒，EBV）、艾滋病等病毒感染，提高人群机体免疫力与抗病能力；定期体检，做到早发现、早诊断和早治疗。 PCNSL发病以中枢神经系统症状为主，很少出现发热、盗汗、体重减轻等全身症状。所以大部分患者都是在出现中枢神经系统症状后才进行检查。
然而，一些健康生活方式和预防措施可能有助于降低患病风险：保持健康的生活习惯，包括均衡饮食、适量运动、充足睡眠和减少压力等，有助于维持免疫系统的正常功能。注意个人卫生，勤洗手，避免与患有感染性疾病的人密切接触，接种新型冠状病毒疫苗以预防可预防的感染病。及早发现并治疗可能有助于预防疾病的进展和并发症。如果出现任何异常症状，如头痛、视力改变、神经系统问题等，应及时就医进行评估。
恶性淋巴瘤的各个病理亚型间存在广泛异质性，在临床表现、分子生物学改变和临床治疗结果等多个方面均存在显著差异。PCNSL是一种特殊的恶性淋巴瘤，预后较全身性非霍奇金淋巴瘤差。
SCNSL，往往预后极差。El-Galaly等对291例DLBCL继发中枢神经系统侵犯进行回顾性分析显示，SCNSL诊断后的中位总生存期为3.9个月，2年总生存期仅20%，173例(60%)接受了较强的针对中枢神经系统的治疗。进一步对此173例患者分析发现年龄≤60岁、ECOG 0～1分、仅脑实质受累而不合并脑膜受累的患者预后较好。同时满足上述3项且接受HD-MTX治疗的患者2年总生存期高达62%。
1993年，世界卫生组织（WHO）将中枢神经系统淋巴瘤作为一种独立的淋巴瘤类型进行分类，以区别于其他部位的淋巴瘤。这个决定是基于对该疾病临床、病理学和分子生物学特征的深入研究得出的，并被全球公认为是中枢神经系统淋巴瘤治疗和研究的重要里程碑。该分类使医生可以更准确地诊断、评估和治疗中枢神经系统淋巴瘤，提高了患者的预后和治疗效果。
随着生物靶向治疗的发展，生物免疫靶向制剂也被应用于治疗，并且临床应用证明提高了患者的总生存率。因此，从2008年起，美罗华（利妥昔单抗）被列为二线治疗药物。临床前期研究证实了美罗华治疗性抗体注入人体后能够积聚并清除脑脊髓中的肿瘤细胞，而且不良反应相对较轻微。
伊布替尼是第一代BTKi，能够同时阻断B细胞受体信号通路、Toll受体信号通路进而影响肿瘤的增殖。Soussain等开展了一项伊布替尼单药治疗R/R PCNSL/原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(primary vitreoretinal lymphoma，PVRL)的临床试验结果显示，在44例患者中，10例完全缓解(complete response，CR)，17例部分缓解，中位PFS和OS分别为4.8个月和19.2个月，表明伊布替尼单药具有不错的临床效果。
随着相关研究的不断进行，伊布替尼的脱靶效应(如出血、腹泻、房颤等)开始引起了研究人员的关注，进而开发了更具特异性的第二代BTKi。替拉鲁替尼作为首个被批准用于治疗R/R PCNSL的BTKi，于2020年在日本获批。Narita等的研究显示，替拉鲁替尼治疗R/R PCNSL的ORR为64%，中位PFS为2.9个月，常见的3/4级不良反应包括：中性粒细胞减少症(21%)、血小板减少症(8%)、贫血(8%)和肺部感染(12%)。泽布替尼目前也已应用于R/R PCNSL的治疗，一项回顾性研究显示，11例伴CNS累及的DLBCL患者接受含泽布替尼的治疗方案的ORR为81.8%，CR率为72.7%。尽管泽布替尼目前尚无正式前瞻性研究结果发表，但已有不少阶段性成果肯定了其疗效。其余第二代BTKi如阿卡替尼、奥布替尼等，也显示出比伊布替尼更高的有效性和安全性，相关前瞻性临床研究正在进行。
在HD-MTX诱导治疗后进行WBRT巩固治疗被认为可降低PCNSL的复发风险，剂量范围为30～45 Gy。一项Ⅲ期试验验证了WBRT(45 Gy)在巩固治疗中的作用，与非WBRT组相比，PFS得到了改善，但OS没有获益。值得注意的是WBRT巩固治疗与迟发性神经毒性、记忆恶化、人格改变、步态障碍及尿失禁相关，尤其是在年龄\u003e60岁的患者中。因此在开始治疗之前，与临床肿瘤学专家讨论潜在的益处和毒性是至关重要的。
为了减少与WBRT相关的神经毒性，RTOG1114试验评估了低剂量WBRT的作用，发现与单独R-MPV-AraC(利妥昔单抗+丙卡巴肼+长春新碱+HD-MTX)相比，R-MPV-AraC基础上加用低剂量WBRT的PFS有所改善。在中位随访55个月后进行的意向治疗分析显示，放射治疗(以下简称放疗)和化疗组的2年PFS为78%，单独化疗组为54%。且在分析时通过神经心理测试评价的神经毒性未显著增加，但仍需要更长时间的随访。
PCNSL中HDC-ASCT的原理是递送能够以足够高的剂量穿过血-脑脊液屏障的抗癌药物，从而在中枢神经系统中达到有效的治疗浓度并克服耐药性。预处理是ASCT的重要组成部分，BEAM(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑)方案是淋巴瘤ASCT中使用最早的预处理方案，但在PCNSL中的结果令人失望。Abrey等的研究表明，HD-MTX+AraC方案化疗后行BEAM预处理的ASCT，中位PFS仅为9.3个月。常用的预处理方案除了BEAM外，还有TBC(噻替+白消安+环磷胺)和TT-BCNU(噻替派+卡莫司汀)等含噻替派的方案。Illerhaus等先行MATRix诱导化疗，随后使用TT-BCNU预处理的ASCT进行巩固治疗，总缓解率(overall response rate，ORR)达91%，2年OS率达87%。Omuro等使用TBC预处理的ASCT巩固治疗，2年PFS率和OS率均为81%，表明使用含噻替派的预处理方案具有更好的疗效。
IELSG-32和PRECIS研究评估了HDC-ASCT巩固治疗在新诊断PCNSL患者中的作用，与常规WBRT巩固治疗作为平行对照。两项研究均表明基于噻替派预处理的ASCT在一线治疗中的可行性和疗效，至少与WBRT相当，尽管急性毒性增加，但迟发性神经认知障碍显著减少。总而言之，WBRT作为一线巩固治疗的地位正在下降，预计HDC-ASCT将越来越多地取代WBRT的地位。
ICD-10 Version:2019.World Health Organization.2023-09-23
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (Version : 01/2023).World Health Organization.2023-09-23
这种肿瘤善于伪装全身均可发病 松山医院带你了解“淋巴瘤”.人民网.2023-10-10