受体酪氨酸激酶抑制剂，全称为protein receptor tyrosine 激酶(RTK) inhibitor，为受体酪氨酸激酶的抑制剂，抑制剂通常为小分子化合物，通过对受体酪氨酸激酶活性（可逆或不可逆）的抑制，阻断细胞表面受体与配体结合后胞内区活化信号，从而抑制信号转到通路的最终生物学效应。

受体酪氨酸激酶的功能

RTK功能：细胞信号转导通路通过细胞表面受体将外部信号转化为内部信号，细胞膜受体通常有两种转化途径：通过与G蛋白偶联方式，或通过与酶受体结合。两种方式均可将信号转换、转移或放大。受体酪氨酸激酶便是通过G蛋白偶联的方式，将膜受体信号向下游转导，蛋白激酶是一种磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ磷酸基转移到底物特定的残基上，使蛋白质磷酸化，是膜受体信号的转换部。现已知六类酶偶联型受体：受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸/Thr激酶、受体酪氨酸磷脂酶、与酪氨酸激酶连接的受体、受体鸟苷酸环化酶和组氨酸的生物合成激酶连接的受体。酶偶联受体转导的信号通常与细胞的生长、增殖、分化、生存有关。人类目前已知58种受体酪氨酸激酶，覆盖的基因包括DDR1、TP53、EGFR、ERBB2、TGFB1、KRAS、AKT1、BRAF、PTEN、MTOR、MET、IGF1R、ALK和ABL等多种与肿瘤发生、发展密切相关的基因，部分基因发生突变而导致信号通路的异常，异常活化的信号通路促进肿瘤生长、增殖并维持肿瘤恶性特征。

常见的受体酪氨酸激酶结构包括胞外结构域（与配体结合部分）、单次跨膜的疏水α尾旋区和胞内结构域（胞内结构域含有RTK活性），如图1。小分子酪氨酸激酶抑制剂的作用部位为胞内结构域。

图1、受体酪氨酸激酶结构示意图

受体酪氨酸激酶抑制剂的作用

以非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂作用为例，EGFR的活化包括EGFR受体与配体结合，激活受体后EGFR配体发生二聚化，胞内区酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋白结合，形成信号传导蛋白配位化合物，同时信号传导蛋白被激活。持续活化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号（见图2）。

图2、EGFR活化示意图

受体酪氨酸激酶抑制剂举例

近年来受体酪氨酸激酶抑制剂的研发进展迅速，以非小细胞肺癌EGFR通路抑制剂为例，EGFR RTK抑制剂简称EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），可直接作用于EGFR胞内蛋白酪氨酸激酶，与ATP竞争性结合于酪氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶磷酸化。目前临床上应用的第一代EGFR-TKI有厄洛替尼（商品名特罗凯）、吉非替尼（商品名易瑞沙）、和盐酸埃克替尼（商品名凯美纳），一代TKI为可逆性EGFR-RTK抑制剂，目前广泛用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者。二代EGFR-RTK有阿法替尼，适应征同一代EGFR-TKI，但为EGFR-RTK的不可逆抑制剂。三代及后续EGFR-TKI包括AZD9291和CO1686等化合物，不可逆抑制EGFR，对野生型EGFR也存在抑制作用，并且对发生T790M耐药突变的患者仍有较高的有效率。目前非小细胞肺癌其它小分子RTK抑制剂还包括针对EML4-ALK融合基因的克唑替尼、Alectinib、LDK378。

临床中其它的RTK抑制剂，还包括作用与BCR-ABL融合基因酪氨酸激酶的依马替尼（商品名格列卫）、作用于KIT、VEGFR和PDGFR的舒尼替尼、作用于RAF、KDR、KIT、PDGFR的索拉非尼、作用于ABL、KIT、PDGFR、SRC的达沙替尼和尼洛替尼，和作用于EGFR和HER-2的拉帕替尼等。如图3。

图3、部分临床上市的RTK抑制剂化学结构

参考资料