更新时间：2023-11-14 13:15
多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN），又称为遗传性内分泌腺瘤病（inherited endocrionopathies，IE），是一组遗传性多种内分泌器官发生肿瘤综合征的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体累及。在临床上可分为MEN-1型、MEN-2型（包括2A、2B型）及混合型。成人发病率为2/10万～20/10万，见于不同年龄段，男女比例为2:1。
MEN-1为常染色体显性遗传性疾病，是遗传倾向很强的单基因突变疾病。MEN-2系ret原癌基因（RET）发生突变所致。该病患者可同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺增生或肿瘤病变。病程冗长、起病隐匿，早期临床症状常不典型。MEN-1绝大多数患者有高血钙，其次表现为低血糖。MEN-2临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症等。
当临床发现患者患某一内分泌腺肿瘤时，应考虑多发性内分泌腺瘤病的可能性，并做相关的筛查。因此，对该病的认识和警惕性对于诊断至关重要。
该病治疗原则为手术治疗结合内科治疗，针对不同类型和受累腺体制定不同的治疗方案，必要时采用放疗等其他疗法。主要药物有生长抑素、胃酸抑制剂、α盐酸肾上腺素受体阻滞剂等。
MEN-1型的垂体和甲状旁腺病变通常为良性，胰腺肿瘤常为恶性，恶性胃泌素瘤的发展较其他恶性肿瘤相对缓慢。胃肠道类癌综合征存活5～20年不等，支气管类癌预后较差，约存活数月或1～2年。MEN-2型患者平均寿命为60岁左右。该病的描述最早见于20世纪初，1987年至1993年，MEN综合征各种类型的致病基因先后被定位并克隆。
多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN），2022年已有新称法，即为遗传性内分泌腺瘤病（inheritedendocrionopathies，IE），为一组遗传性多种内分泌器官发生肿瘤综合征的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体累及。因该病可累及多种类型的内分泌器官，并产生多种激素分泌过多的综合征，故又被称为MEN综合征。
至2022年，已明确该病症为常染色体显性遗传性疾病，外显率极高，家族史明显，其表型常可追溯相应的基因型，故文献多称之为IE。
MEN根据病变的不同组合，在临床上可分为以下类型，即：多发性内分泌腺瘤病1型（MEN-1）、多发性内分泌腺瘤病2型(MEN-2)，MEN-2包括MEN-2A、MEN-2B。此外，还有混合型MEN。
MEN-1为一常染色体显性遗传疾病，又称Wermer综合征，MEN-1病人中约10%其基因突变属新出现的，称为散发性。MEN-1可有多种临床表现，其发生率于不同家系及同一家系的患病者中变化不一。
MEN-2为一常染色体显性遗传疾病，携带有MEN-2缺陷基因者，其疾病外显率高于80%。MEN-2可分为两种独立的综合征：MEN-2A（又称Sipple综合征）以及MEN-2B。MEN-2A的临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症；MEN-2B则包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及一些身体异常表现，但甲状旁腺功能亢进症少见。
混合型MEN（MEN mixed type），即有一些不能归属于MEN-1或MEN-2的MEN。
MEN-1为常染色体显性遗传性疾病，是遗传倾向很强的单基因突变疾病。MEN-1基因位于11q13，全长10kb，包含10个外显子，编码610个氨基酸蛋白的抑癌蛋白“Me-nin”。MEN-1的发病与“二次打击”学说密切相关，配子的MEN-1基因杂合突变为第一次打击，当在体细胞（肿瘤细胞）水平，原本正常的等位基因发生基因突变（第二次打击），即出现肿瘤。MEN-1基因突变中，70%以上是等位基因位点的缺失而失活，使癌基因失去制约而发病。少数为点突变或插入。常见的点突变有4种：密码子83、84缺失，密码子210、211缺失，插入型密码子516点突变，C1378C\u003eT（Arg460Ter），分别见于4.5%、2.5%、2.7%、2.6%的家族。Menin的失活使其表达的蛋白失去与其他相关蛋白质的结合，影响其下游多种肿瘤相关靶基因的表达水平，参与细胞表型的重要调控机制，促进细胞增殖和肿瘤的发生。
MEN-2的发病机制系ret原癌基因（RET）发生突变所致。RET为一单链跨膜含酪氨酸激酶的蛋白，在许多起源于神经嵴的细胞（如甲状腺、肾上腺、肠内部神经系统等）中表达，在机体的发育方面起重要作用。RET结构上的特征是在其胞外区域近细胞膜处聚集有多个半胱氨酸，在其胞内部分则含有一酪氨酸激酶的结构域。MEN-2A最常见的突变位于10号及11号外显子中5个关键半胱氨酸密码子（外显子10之609、611、618和620，外显子11之634）；而MEN-2B最常见的基因突变为RET基因16外显子密码子918错义突变。相关基因突变导致RET活性增强，进而激活其下游信号通路，促进相关肿瘤的发生与发展。
MEN是一类少见疾病。截至2022年统计，成人发病率为2/10万～20/10万，见于不同年龄段，80%的患者在50岁以前发病。
MEN-1可见于任何年龄，但多见于20~40岁，男女患病率为2:1。在普通人群中患病率为（2～20）/10万。MEN-2男女患病比例相等，其中MEN-2A在各年龄层次均可发病，但多始于5～25岁，MEN-2患病率占普通人群的（1～10）/10万。
MEN-1型中，甲状旁腺的病理改变为增生、腺瘤或腺癌。其中，甲状旁腺主细胞增生是典型的病理改变，且为多发性，通常4个甲状旁腺均受累，呈多个腺瘤、增生或腺瘤样增生。胰腺病变可呈胰岛细胞腺瘤或腺癌，常为多发性病变，极少数为增生。在MEN-1型中，1/3胰岛细胞瘤来自非β细胞，其中又以δ细胞为常见。10%的MEN-1型患者可同时患有两种不同的胰腺肿瘤。垂体前叶病变多为腺瘤，从组织学分类上，其肿瘤细胞可为嗜酸、嗜碱或嫌色细胞；从功能上分类，MEN-1型垂体肿瘤中约60%分泌催乳素（PRL），25%分泌生长激素（GH），3%分泌促肾上腺皮质激素，其余则为无功能性腺瘤。肾上腺病变中，40%为无症状性肾上腺皮质肿瘤，主要包括皮质腺瘤或增生，可为多个腺瘤或结节样增生。有功能性腺瘤可分泌皮质醇或醛固酮。甲状腺病变无明显规律，可有腺瘤、增生、甲状腺肿、甲状腺癌或慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。
MEN-2型中，甲状腺髓样癌起源于甲状腺滤泡旁C细胞，最早表现为C细胞增生，继之发展为结节样增生和（或）微小的甲状腺髓样癌，最后形成症状明显的甲状腺髓样癌。其组织学变化为淀粉样蛋白沉着，主要特征为双侧及多中心病变。肾上腺常见的病理改变为单个或多发性嗜铬细胞瘤伴有其余部分的髓质增生，恶性嗜铬细胞瘤可侵袭肾上腺包膜，但转移很少见。甲状旁腺的病变可为增生或多发性腺瘤。
该病患者可同时或先后出现两个或两个以上的内分泌腺增生或肿瘤病变。病程冗长、起病隐匿，早期临床症状常不典型。该病因涉及多腺体分泌的多种激素或生物活性物质，其相应的功能亢进可同时存在，因此临床表现复杂多样。
MEN-1型的临床表现复杂多样，个体差异大。绝大多数患者有高血钙，其次表现为低血糖。
为MEN-1中最常见并最早出现的病变，与腺瘤所致散发性甲旁亢病例相比较，起病较早（20余岁），男女发病率相仿，在病理上为多个甲状旁腺增生，大小可不一致，诊断依据与一般散发性病例相同。甲旁亢所致高钙血症可加重同时并存的胃泌素瘤病人症状，血胃泌素水平更高。
2.肠胰内分泌瘤
可为功能性或无功能性，包括以下肿瘤：胃泌素瘤，常伴卓艾（Zollinger-Ellison）综合征，占MEN-1中肠胰瘤的50%～60%。该种胃泌素瘤的特点为体积小、多中心性，且可为异位性，不位于胰腺内，而处于十二指肠黏膜下，同于散发性者，常为恶性，但其侵犯性不如散发性者严重。
3.垂体瘤
发生率约为25%，大多为催乳素瘤，可伴或不伴生长激素分泌增多，其次为生长激素瘤、无功能瘤及促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤伴库欣综合征。MEN-1中垂体瘤甚少为恶性，其诊断、治疗同于散发性病例。
4.肾上腺腺瘤及其他病变
分泌皮质醇的腺瘤可见于MEN-1。MEN-1中出现的库欣综合征有3种可能性：①肾上腺腺瘤；②垂体ACTH瘤；③类癌综合征伴异位ACTH综合征，以垂体瘤较多见。在MEN-1中甲状腺腺瘤及其他甲状腺疾病亦较为多见。在MEN-1的家族成员中，出现皮下脂肪瘤、皮肤胶原蛋白瘤及多发性面部血管纤维瘤者占30%～90%，该类表现有助于对这些个体进行筛查，以明确携带MEN-1缺陷基因者的诊断。
1.甲状腺髓样癌（MTC）
为MEN-2中最常见并最早出现的病变，而且是决定病程进展的最重要因素。MCT的病理演变开始时为产生降钙素的甲状腺滤泡旁细胞增生，以后发展为癌，常为多中心性，并集中于甲状腺的上1/3处，此与正常甲状腺内滤泡旁细胞的分布状况相符。全部甲状腺髓样癌中约1/4为遗传性的，后者的分布约45%为MEN-2A，50%为单一性家族性MCT，5%为MEN-2B，MEN-2B中的MCT在家族性病例中病情最重、发生最早（常在5岁前即出现）、进展最快。MCT的扩散最初在甲状腺内，继而累及区域性淋巴结，至后期可转移至肝、肺、骨骼。
2.嗜铬细胞瘤
约见于50%的MEN-2病人，多位于肾上腺，常为双侧性，恶性者少见。病理变化亦经过肾上腺髓质增生阶段，以后发展为肿瘤。诊断方法同一般嗜铬细胞瘤病例。
MEN-2中的甲旁亢与MEN-1者一样系由甲状旁腺增生所致，约见于25%的MEN-2A病人，而于MEN-2B中较少见。MEN-2中的甲旁亢经外科手术后疗效较好，不似MEN-1中者难治。
MEN-2B病人呈现一些不见于MEN-2A的临床表现，包括一些部位黏膜神经鞘瘤：舌、唇、眼脸及胃肠道，类Marfan综合征体态（胸廓凹陷、肢体细长等）。
混合型MEN（MEN mixed type），可分为以下几种情况：
1.重合综合征
可包括MEN-1或MEN-2中一种或数种病变，常无家族倾向。
2.家族性混合型
两种或两种以上病变组成之MEN，有家族性，但不属于MEN-1或MEN-2者。
3.MEN-1或MEN-2变异型
患者及家族仅表现为一种主要病变，如：家族性甲状腺髓样癌（FMTC）、家族性嗜铬细胞瘤（PHEO）；以及家族性催乳素瘤、家族性胰岛素瘤或家族性肢端肥大症。
4.McCune-Albright综合征
发病与鸟嘌呤核苷酸结合蛋白1（GNAS1）基因突变有关。主要表现为三联征：多发性骨纤维异常增生（由于甲状旁腺增生所致）、皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着及性早熟，后者可能是下丘脑病变引起；可合并以下内分泌病：库欣综合征、GH瘤、催乳素瘤、PHEO、结节性毒性甲状腺肿。
5.卡尼综合征
罕见，系常染色体显性遗传，70%连锁于编码蛋白激酶A亚基（PKAR1A）之突变（位于17q23-q24的抑癌基因），其余为2P16基因多种变化而致病。表现为胃肠基质瘤、肺软骨瘤、肾上腺外副神经节瘤，心脏、皮肤、乳腺的黏液瘤，皮肤雀斑状色素沉着，黑变性周围神经鞘瘤，睾丸、原发性色素结节性肾上腺皮质病（PPNAD）（可引起库欣综合征）。
6.von-Hippel-Lindau病
von-Hippel-Lindau（VHL）是常染色体显性遗传肿瘤综合征，其基因VHL是抑癌基因定位于3p25.3，并已原位克隆。该病特征是中枢神经系统血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、脏器囊肿、PHEO和胰岛肿瘤。与内分泌科至为有关的是25%～35%的患者可有单侧或双侧PHEO；15%～20%的患者可有非β细胞胰岛肿瘤。
7.多发性神经纤维瘤-1型（NF1）
其主要特征是神经纤维瘤和皮肤牛奶咖啡样色素斑沉着，并与嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进症、十二指肠生长抑素分泌性类癌综合征、甲状腺髓样癌（MTC）及可引起性早熟的下丘脑或视神经肿瘤等众多肿瘤发生有关。致病基因是NF1基因。
1.内分泌相关功能评估
（1）甲旁亢相关检查：血清钙、磷、碱性磷酸酶、游离钙、甲状旁腺激素，24小时尿钙、磷等。
（3）垂体瘤相关检查：生长激素、催乳素、垂体肾上腺轴激素、垂体-甲状腺轴激素、垂体-性腺轴激素等。
2.影像学检查
查腹部超声、胸片、心电图、泌尿系统B超、甲状旁腺B超、甲状旁腺核素显像、甲状腺超声、垂体增强磁共振、肾上腺增强CT、胰腺增强磁共振或CT。
3.致病基因检测。
当临床发现患者患某一内分泌腺肿瘤时，应考虑MEN的可能性，并做相关的筛查。因此，对该病的认识和警惕性对于诊断至关重要。
甲状旁腺功能亢进症是常见的临床表现，胃肠胰神经内分泌肿瘤是第二大常见内分泌表现，包括胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤等，患者出现相应功能性神经内分泌肿瘤的临床表现，也可能合并无功能神经内分泌肿瘤。垂体瘤可以在约1/3的MEN-1患者中发生，常见催乳素瘤、生长激素瘤，出现相应的临床表现。前肠类癌综合征，可累及胸腺、气管、胃等。其他包括嗜铬细胞瘤、甲状腺滤泡肿瘤、脂肪瘤、面部血管纤维瘤、胶原蛋白瘤等。
MEN-1最常见于明确诊断MEN-1患者的家系成员，其次为新诊断MEN-1患者或散发MEN-1患者，如患者有两个或者更多典型的肿瘤时，需考虑MEN-1诊断，疑似患者如无家族史，则需对其进行遗传连锁分析以确定是否为先证者，对先证者家族应长期随访，并对其相关亲属进行遗传学诊断及血清学影像学检查。
甲状腺髓样癌是MEN-2型的临床基本特征和诊断的关键。根据临床表现、实验室检查和阳性家族史等，临床诊断不难。RET为MEN-2型易感基因，基因携带者外显率约100%，因此RET基因检测被推荐为诊断MEN-2型的金标准。MEN-2中MCT的生化诊断依据为五肽胃泌素或静脉滴注钙促使血浆降钙素明显升高。病理诊断于分化不良的甲状腺癌可用免疫组化染色显示降钙素阳性结果。细胞外淀粉样沉积物可与抗降钙素的抗血清起反应，也有助于诊断。
甲状腺髓样癌是最常见的诊断线索，可累及甲状腺单侧或双侧腺叶及淋巴结，典型患者降钙素水平显著升高。嗜铬细胞瘤可以是单侧或双侧，多为良性，可导致典型的临床表现。MEN-2A患者中10%～35%合并甲状旁腺功能亢进症。此外部分患者可合并皮肤苔藓植物肝淀粉样变性、先天性巨结肠症等少见病变类型。可疑患者需完成RET原癌基因检测，先证者家系成员需进一步RET突变检测，阳性者应进一步明确临床诊断。
MTC、嗜铬细胞瘤和多发性黏膜神经鞘瘤构成MEN-2B，诊断有赖于临床重要的诊断线索，如高血压伴以神经节瘤与特殊外表体态、角膜神经肥厚及胃肠道病变等；隆唇和舌的异常具有病理性特征。患者的子女应及早做内分泌检查和RET基因检测及相关临床与实验室检查。
MEN-1型需与非MEN的同类病变相鉴别，如山案座1型的甲状旁腺功能亢进症需与家族性和散发性甲状旁腺功能亢进症鉴别，MEN-1型患者同时还有垂体和（或）胰腺病变，因此不难鉴别。MEN-2型的各腺体病变应与相应的散发性病变，如甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲旁亢等相鉴别。
一般是单侧和单个肿瘤，没有C细胞增生，且无家族史和其他内分泌腺肿瘤。
90%左右为单侧和单个腺瘤，10%为肾上腺外。去甲盐酸肾上腺素（NE）分泌也同时增多。90%患者有阵发性或持续性高血压，仅10%患者血压正常。也无家族史和其他内分泌腺肿瘤。
同样可从MEN-2A的家族史、病变类型和多个腺体受累、其他内分泌腺肿瘤等特征进行鉴别。
马方综合征临床表现多样化，主要涉及心血管、骨骼和眼等系统，可以导致主动脉根部扩张、主动脉瓣关闭不全和主动脉夹层；也可能会有二尖瓣脱垂伴或不伴关闭不全；瘦高身材、手指和脚趾细长、两臂平伸的距离超过身高、脊柱侧凸或后凸、漏斗胸或者鸡胸、关节松弛、扁平足等；眼部病变包括角膜扁平、眼球轴延长、视网膜脱离、白内障、晶状体脱位或半脱位、虹膜震颤或轻度震颤、瞳孔移位、晶体混浊等。马方综合征可有眼部晶状体异位或主动脉异常，MEN-2B患者则无此表现。
手术治疗结合内科治疗，针对不同类型和受累腺体制订不同的治疗方案，必要时可采用放疗等其他治疗方法。尽早、全面筛查MEN病变甚为重要，在手术处理前应查清所有可能存在的病变。如PHEO与MTC同时存在，应予以α受体阻滞剂治疗并先完成肾上腺切除术，以免甲状腺手术时出现高血压危象和心律不齐等。
针对病变多样性，处理好每一个受累的腺体。
1.甲状旁腺：山案座1初次甲状旁腺切除的标准手术方法是甲状腺旁腺次全切除术，保留大约50mg外观正常的腺体。
2.胃泌素瘤：胃泌素瘤治疗方案取决于病情的轻重，胃泌素瘤多样性和局部转移导致其全切率较低，可采用多种大范围手术治疗方案，可应用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）或H2受体阻滞剂。
3.垂体瘤：催乳素瘤可应用多巴胺拮抗剂治疗，如溴隐亭、卡麦角林等，药物效果欠佳或不能耐受的患者可手术或放射性治疗。生长激素瘤首选手术治疗，手术效果欠佳及无法耐受手术的患者可接受药物治疗或放射治疗。
4.甲状腺髓样癌（MTC）：起源于甲状腺C细胞或滤泡旁细胞，占甲状腺癌的5%～10%。遗传性MTC占全部甲状腺癌的1/4左右，除单一存在外，常是MEN-2A或2B的一个组成。一旦确诊需行甲状腺全切术及颈淋巴结清扫，携带高危的胚系RET突变位点的患者需行预防性手术治疗。
5.嗜铬细胞瘤：需完善内科术前准备后行手术治疗，双侧嗜铬细胞瘤患者需考虑双侧肾上腺切除术。
1.生长抑素治疗：用于胃肠、胰腺肿瘤和生长激素瘤的治疗。
3.α盐酸肾上腺素受体阻滞剂：嗜铬细胞瘤手术前需使用α肾上腺素受体阻滞剂术前准备，有时需联合β肾上腺素受体阻滞剂。
4.二氮：口服二氮嗪可与胰岛β细胞磺酰受体1（SUR1）结合，使钾-atp通道开放抑制胰岛素瘤释放胰岛素。
对MEN-1病人的家族成员应作全面的病史采集及体检。重要的实验室检查为血离子钙浓度测定，或作血总钙测定加血浆蛋白测定作校正，从15岁起开始定期检查。此外，催乳素、胃泌素及空腹血糖测定也有助于诊断。山案座1基因突变检测由于过于复杂、昂贵，只有具备条件的研究室方可施行。
由于RET基因突变的部位有限，对患MEN-2的家族成员应争取作基因检测，远较以往测定降钙素的筛查方法可靠。
MEN-1的垂体和甲状旁腺病变通常为良性，甲状旁腺可为腺瘤或弥漫型增生，且以增生多见，故甲状旁腺手术后复发率较高。胰腺肿瘤常为恶性，且为多发，恶性胃泌素瘤的发展较其他恶性肿瘤相对缓慢。胃肠道类癌综合征一般生长缓慢，患者出现内分泌系统的症状后，大多数人已出现转移，并存活5～20年不等，支气管类癌预后较差，约存活数月或1～2年。
MEN-2患者平均寿命为60岁左右，早期行甲状腺切除术后随诊1~10年，约90%的病例的降钙素水平正常或低于可测值。嗜铬细胞瘤大多数为良性，手术可治愈。甲状旁腺增生的复发率较高。
预后有赖于MTC进展程度，预防性甲状腺全切除后预后良好。
总的预后比MEN-2A差，因MTC等肿瘤具有相当侵袭性，其10年生存率患者仅为1/2。因此具有RET16外显子系突变的家族需及早做预防性甲状腺全切除和PHOE筛查。
有关多发性内分泌腺瘤病的描述最早见于20世纪初，在1950年以前，尽管MEN的个案报道在文献中随处可见，但对于这类综合征及其所呈现的家族遗传特征的本质却并不清楚。
在1950年至1980年间，随着激素测定技术的发展，影像学和组织病理学技术的改进，遗传性疾病认识水平的提高，使这类综合征能够被更精确地描述，从而推动了诊断和治疗策略的进展。
对于MEN综合征的遗传学原因的阐释始于20世纪80年代。通过经典的连锁分析技术，就已明确MEN-1、MEN-2、VHL病、NF-1及中枢神经细胞瘤（CNC）的致病基因。1987年至1993年，这些疾病的致病基因先后被定位并克隆。
2022年，龚晓娟等人对多发性内分泌腺瘤2A型1个家系进行临床调查及RET原癌基因突变位点筛查，明确疾病诊断、分型，以指导治疗、预防及改善预后。发现RET基因检测对MEN-2A家系患者治疗和随访有指导作用，对无症状携带者的诊断和治疗具有指导价值。降钙素水平与RET原癌基因突变Cys618Ser之间具有良好的临床相关性。临床上疑诊患者应及时进行筛查。
2022年，张玉玲等人总结4例以垂体瘤首诊的MEN-1患者的临床特点及诊治过程，发现以垂体瘤首诊的MEN-1患者，功能型大腺瘤多见，应常规完善相关内分泌激素、生化及影像学检查，并合理进行基因检测辅以多学科诊疗。