更新时间：2023-11-01 17:17
微型胶囊Microcapsules （简称微囊）系将固体或液体药物（简称芯料），利用有机高分子化合物物质或共聚物（简称囊材）包裹于药物的表面，使成半透明、封闭的微型胶囊，外观呈粒状或圆球形，一般直径在5～400μm之间。微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无缝胶囊，是近二十多年来发展起来的一种新剂型。微型胶囊最初用于“无碳复写纸”的生产，60年代初期开始用于药物包裹，目前，国内外有数十种药物被包裹成微囊制成各种制剂。
此法是在芯料与囊材的混合物中（乳状或混悬状），加入另一种物质（无机盐或非溶剂或采用其他手段），用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程。此法可分为：
1．单凝聚法：将一种凝聚剂（强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫酸、乙醇、丙醇）加入某种水溶性囊材的溶液中（其中已乳化或混悬芯料），由于大量的水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，最后形成微囊。或将药物分散在含有纤维素衍生物的与水混溶的有机溶剂中，后加无机盐类的浓溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成微囊。有机高分子化合物物质的凝聚是可逆的，在某些条件下（如高分子物质的浓度、温度及电解质的浓度等）出现凝聚，但一旦这些条件改变或消失时，已凝聚成的囊膜也会很快消失，即所谓解聚现象。这种可逆性在制备过程中可以利用，使凝聚过程多次反复，直至包制的囊形达到满意为止。最后利用高分子物质的某些物理化学性质使凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊变形、囊结或粘连等。
2.复凝聚法：利用两种聚合物在不同PH时，电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚，称作复凝聚法。如用阿拉伯胶（带负电荷）和明胶（pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷）作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物（芯材）为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷),然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。同阿拉伯胶一样带负电荷与明胶发生复凝聚作用，作制囊材料的天然植物胶有，桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等，合成纤维素有CMC等。
3. 挥散有机溶剂法：将药物均匀混悬或乳化于溶有囊材的有机溶剂中，然后将混合液加热挥散有机溶剂，由于囊材沉积而形成微囊。
将芯料分散于囊材的溶液中，将此混合物用汽流雾化，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发而使囊膜凝固，将芯料包裹而成微囊。此法制成的微囊，近圆形结构，直径为5～60011m。成品质地疏松，配料时主药含量超过20%时，则成品难以达到足够的保留量。
将芯料分散于含有囊材的溶液中，将所得混合液以小滴形式骤然导入一种非溶剂或囊材的冻凝液，囊膜在小滴周围冻凝，即成微囊。随后可用适当干燥技术将溶剂或非溶剂除去。
另一方法是将芯料均匀分散（或乳化）在室温以下能冻凝的囊材溶液中（如囊材用明胶，则以液状石蜡或植物油作冻凝液），高速搅拌，即分散成圆球状小粒，经筛选后，大粒加热熔化后，再重复上述操作，最后得到均一的微囊。
是将芯料分散于熔融的囊中，然后将此混合物喷雾于冷气流中，则使囊膜凝固而成微囊。凡蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温为固体，但在较高温度能熔融的囊材，均可采用喷雾冻凝法。
此法与一般片剂包衣工艺基本相似，适用于较大粒子（\u003e600μm）的包制微囊，多用于制备能控制释放药物的含药小珠。通常先用结晶蔗糖制小粒为核心，然后将药物分次包在小珠上，最后再用聚合物溶解于适宜有机溶剂中，作为保护层包在含药小珠的表面形成微囊。
系用聚乙烯醇（或明胶）为囊材，以γ射线照射，使囊材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙烯醇（或明胶）的球形微囊。然后将微囊浸泡在药物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。此法工艺简单，成型容易，其粒径在50μm以下。由于囊材是水溶性的，交联后能被水溶胀，因此，凡是水溶性的固体药物均可采用。但由于辐射条件所限，不易推广使用。
空气悬浮法、界面缩聚法、静电沉积法、真空包衣法及多子、离心法等。
一． 实验目的
1． 初步掌握以阿拉伯胶、明胶作囊材，用复凝聚法制备微囊；以明胶作囊材，用单凝聚法制备微囊的方法；
2． 了解成囊条件，影响成囊的因素及控制方法；
3． 制备鱼肝油微囊和对乙酰氨基酚微囊。
二． 实验原理
微型胶囊（简称微囊）是利用天然、半合成或合成的高分子材料（通称囊材），将固体或液体药物（通称囊心物）包裹而成直径 5 ～ 250μm 的微小胶囊。根据临床需要，可将微囊制成散剂、胶囊剂、片剂、注射剂及软膏剂等。
微囊的制备方法很多，可归纳为物理化学法、化学法及物理机械法等。其中以物理化学法中的单凝聚法和复凝聚法较为常用。
1． 复凝聚法：利用一些亲水胶体带有电荷的性质，当两种或两种以上带相反电荷的胶体溶液混合时，因电荷中和而产生凝聚。例如：阿拉伯胶带负电荷，明胶在等电点以上带负电荷而在等电点以下带正电荷，药物先与负电胶体阿拉伯胶混合，制成混悬液或乳剂，在 40 ～ 60 ℃温度下与等量的明胶溶液混合，然后用稀酸逐步调节 pH 至明胶的等电点 4.5 以下，使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，包裹药物而成微囊。
2． 单凝聚法：在包囊材料中只含有一种胶体材料（本实验用明胶），加入一种亲水的电解质（如 ），使胶体凝聚包裹药物成微囊。该工艺中，有机高分子化合物囊材在水溶液中胶粒周围形成水合膜，用凝聚剂（强亲水性的电解质或非电解质）与水合膜的水结合，致使囊材的溶解度降低，在搅拌条件下自体系中凝聚成囊而析出，然后根据囊材性质进行固化。
三． 实验内容
1． 鱼肝油明胶—阿拉伯胶复凝聚微囊（ God Liver Oil 鱼胶粉Acacia Complex Coacervate Microcapsules ）的制备。
【处方】鱼肝油（ cod-liveroil ） 1.8g
阿拉伯胶（ 相思树属 ） 1.8g
明胶（ Gelatin ） 1.8g
醋酸溶液（ 10% ）（ Acetic acid solution ）适量
甲醛水溶液（ 37% ）（ Formaldehyde solution ） 3ml
水（ H₂O ）适量
【制法】乳液的制备：称取 1.8g 阿拉伯胶与 1.8g 鱼肝油，于干燥乳钵内研磨混合，然后加 3.6ml 蒸馏水，迅速朝同一方向研磨至初乳形成，再加蒸馏水至 60ml。在显微镜下观察乳滴的形状并记录。
成囊：取明胶 1.8g ，加蒸馏水 60ml ，使其充分溶胀后温热溶解，与上乳液混合于 500ml 烧杯内，于 50 ℃恒温搅拌，滴加 10% 食用醋酸溶液适量（至 pH4 ±），至显微镜下观察到微囊形成并绘图，再加入已预热到 30 ℃左右的酸化蒸馏水（ pH4 ±） 240ml 稀释。
固化：将上述微囊混悬液用冰浴冷却，在不断搅拌下急速冷却至 10 ℃以下，加入 37% 甲醛水溶液，搅拌 15 分钟，用 20% 氢氧化钠调 pH 至 8 ～ 9。继续搅拌冷却四小时，过滤，微囊用蒸馏水洗至无甲醛味， pH 中性，抽干，低温干燥，即得。
注：①根据生产方法的不同，明胶有 A 型和 B 型之分， A 型明胶的等电点为 pH7 ～ 9 ， B 型明胶的等电点为 pH4.8 ～ 5.2。制备微囊所用的明胶为 A 型。
②甲醛可使囊膜的明胶变性固化。甲醛用量的多少能影响明胶的变性程度，从而影响药物的释放快慢。
③当降温接近凝固点时，微囊容易粘连，故应不断搅拌并用适量水稀释。
④用氢氧化钠液调节 pH 至 8 ～ 9 时，可增强甲醛与明胶的交联作用，使凝胶的网状结构空隙缩小而提高热稳定性。
2． 扑热息痛明胶单凝聚微囊（ 对乙酰氨基酚 鱼胶粉 Simple Coacervate Microcapsules ）的制备。
【处方】对乙氨基酚（扑热息痛 Paracetamol ） 2g
明胶（ Gelatin ） 2g
盐酸溶液（ 10% ）（ Hydrochloric acid ）适量
硫酸钠溶液（ 60% ）（ 钠 sulfate solution ）适量
甲醛水溶液（ 37% ）（ Formaldehyde solution ） 3ml
氢氧化钠（ 20% ）（ Sodium hydroxid ）适量
水（ H₂O ）适量
【制法】混悬液的制备：取明胶，用 40ml 水溶解，另称取对乙酰氨基酚于乳钵中，以明胶液加液研磨，尽量使混悬液的颗粒细小、均匀。在显微镜下观察混悬颗粒并记录。
成囊：将扑热息痛混悬液转入 500ml 烧杯中，加适量水使总量为 60ml ，用 10% 盐酸溶液调 磷化氢5 ～ 3.8 ，于 50 ℃±恒温搅拌，滴加 60% 硫酸钠溶液适量，至显微镜下观察到微囊形成并绘图，记录所需硫酸钠溶液体积，冲入计算浓度（较成囊浓度大 1.5% ）的硫酸钠溶液 300ml ，搅拌使分散。
固化：将上述微囊混悬液静置，使冷却至 15 ℃±，倾去上清液，并用计算浓度硫酸钠溶液适量倾洗二次，搅拌下加入 37% 甲醛水溶液及 20% 氢氧化钠适量，使 pH 为 8 ～ 9 ，用蒸馏水洗至无甲醛味，抽滤，低温干燥，即得。
注：①本实验所需水均为蒸馏水或纯水，以免干扰凝聚。
② 60%硫酸钠溶液，由于其浓度较高，温度低时，很易析出结晶，故应配制后加盖放置于约50℃保温备用。
③凝聚成囊后，在不停止搅拌的条件下，立即计算硫酸钠稀释液的浓度。若硫酸钠凝聚剂用去 21ml，混悬液中蒸馏水为60ml，体系中硫酸钠的浓度为[（60%×21ml）/81ml]×100%=15.6%，该浓度再增加1.5%，即以（15.6% + 1.5%=）17.1% 的硫酸钠溶液为稀释液，用量为体系的3倍多（300ml），液温15℃，可保持成囊时的囊形。若稀释液的浓度过高或过低时，可使囊粘结成团或溶解。
④成囊后加入稀释液，在用稀释液反复洗时，只需要倾去上清液，不必过滤，目的是除去未凝聚完全的明胶，以免加入固化剂时明胶交联形成胶状物。固化后的微囊可过滤抽干，然后加入辅料制成颗粒，或可混悬于蒸馏水中放置，备用。
⑤囊心物为难溶性液体药物或固体药物，只要不与固化剂起化学反应的，均可按上述处方与操作适当调整即可制成微囊。