更新时间：2023-08-15 18:26
肉毒杆菌毒素（Botulinum 毒素，BTX）是肉毒杆菌在繁殖过程中所产生的一种神经毒素蛋白，是已知在天然毒素和合成毒剂中毒性最强烈的生物毒素。
肉毒杆菌毒素是150kD的多肽，由重、轻链通过一个双硫键连接起来，分为A、B、Ca、Cb、D、E、F、G八个类型。它能阻抑胆碱能神经介质乙酰胆碱的释放，阻断胆碱能神经传导的生理功能，引起全身随意肌松弛麻痹。肉毒杆菌毒素适用于表情肌引起的皱纹、老龄化口周皱纹的治疗，并成为治疗局限性肌张力障碍等疾病的首选药物，可治疗斜视、面肌痉挛、偏头痛等。人体可通过摄入被肉毒杆菌毒素污染的肉类和罐头等食品而中毒，它会导致人体肌无力，还会损害人体视觉、语言和吞咽能力。呼吸肌肉麻痹时，人体就会死亡，肉毒中毒的死亡率约为25%。
肉毒杆菌中毒病例与食物储存不当相关。1895年，微生物学家从受污染的火腿中分离出肉毒杆菌。肉毒杆菌毒素最早被用作生化武器，1949年，它被证实可阻断神经传导，1986年，它被发现可做眼部除皱，引发了美容史革命。1989年，A型肉毒杆菌毒素被用于斜视、眼睑和面部肌肉痉挛的治疗；21世纪以来，肉毒杆菌毒素被用于治疗颈部肌张力障碍、缓解抑郁症患者症状等领域。
肉毒杆菌毒素是150kD的多肽，由100kD的重（H）链和50kD轻（L）链通过一个双硫键连接起来。依其毒性和抗原性不同，分为A、B、Ca、Cb、D、E、F、G八个类型。
能引起人员中毒的主要是A、B和E型毒素，其中以A型军用意义最大。A型结晶毒素是由19种氨基酸组成的单一蛋白质，相对分子量为90万~120万，化学结构目前尚不清楚。C型肉毒毒素是C型肉毒杆菌产生的一种神经毒素，该神经毒素由重链和轻链两部分通过二硫键连接成单一多肽链，重链为98KDa，与运动神经末梢突触前膜的结合及内化有关，可和受体结合，促进轻链内转而发挥其作用，轻链为53KDa，与BTX抑制神经递质的释放有关。
A型肉毒杆菌毒素的纯品是一种白色晶体粉末，易溶于水，但稳定性较差。受热、机械力和氧的作用而降解。肉毒杆菌毒素通常是由神经毒素和血凝素组成的复合形式存在。粉末状的毒素可长期储存而不失活性。肉毒杆菌毒素染毒的食物和水源，一般其毒性可保持数天乃至一周。肉毒杆菌毒素不被胃肠液所破坏，易经消化道中毒。
在体内，肉毒毒素具有特异性，能够与胆碱能神经末梢突触前膜的表面受体紧密结合，然后由于吸附性胞饮而内转进入细胞内称为毒素的内转（internalization），使囊泡不能再与突触前膜融合，从而有效地阻抑了胆碱能神经介质乙酰胆碱的释放。与此同时，毒素与突触前膜结合，还阻塞了神经细胞膜的钙离子（Ca2+）通道，从而干扰了细胞外钙离子进入神经细胞内以触发胞吐和释放乙酰胆碱的能力。乙酰胆碱释放的抑制，有效地阻断了胆碱能神经传导的生理功能，尤其是神经-肌肉接头部位特别敏感，引起全身随意肌松弛麻痹。
肉毒杆菌毒素主要适用于上半面部表情肌收缩引起的皱纹，如额横纹（抬头纹）、眉间纹、鱼尾纹、鼻横纹和鼻背纹等的治疗。后来应用范围扩展到下半面部老龄化口周皱纹等的治疗。能使皱纹得到暂时性的缓解或消失。
肉毒杆菌毒素成为治疗局限性肌张力障碍等疾病的首选药物，是治疗神经肌肉疾病药物的重大进展之一。
在治疗斜视时使用的是A型肉毒杆菌毒素（Botulinum 毒素 A，BTXA）眼外肌肌腹注射，可以使被注射肌肉暂时麻痹，肌张力减弱，而其拮抗肌张力相对增强，使一对拮抗肌的力量达到新的平衡，从而矫正眼位。
BTXA注射在一些神经肌肉疾病的治疗中显示更加安全有效，较手术更简便易行。近年来其被应用于肌肉痉挛性疾病中，在治疗眼睑和面肌中显示了良好的效果。
对获得性的眼球震颤，用球后注射或在患者的水平肌或垂直肌注射BTXA，可减轻症状并提高视力。
在下睑眼轮匝肌注射BTXA可以矫正痉挛性下睑内翻。
在眼睑和颊部注射BTXA治疗持续性肌纤维颤搐和面肌纤维颤搐患者，症状缓解可长达12~13周。
在提上睑肌注射BTXA造成暂时性的眼睑下垂，以促进角膜上皮的修复，可用于治疗角膜暴露和无痛性角膜溃疡的患者。
内分泌性眼球突出患者常有严重的眼睑退缩，在其上睑提肌注射BTXA，注射后上睑缘都可下垂到角膜缘以下。
2010年，在偏头痛预防疗法第三阶段研究评估试验中，肉毒杆菌毒素被报告为治疗慢性偏头痛的有效药物。可以在颞部、枕部和斜方肌区域注射额外的肉毒杆菌毒素，以针对特定的头痛部位。
有证据表明，慢性偏头痛患者在发病初期接受肉毒杆菌毒素治疗，未来病情缓解的可能性会增加。与口服偏头痛药物相比，患者对肉毒杆菌毒素注射的耐受性通常更好，而且肉毒杆菌毒素还在其他头痛疾病中进行了测试，包括三叉神经痛、紧张性头痛和颞下颌关节紊乱综合征引起的头痛。
自2000年以来，美国食品及药物管理局批准了所有四种肉毒杆菌毒素--Botox、Dysport、Myobloc和Xeomin--用于治疗颈肌张力障碍，颈肌张力障碍是一种常见的疼痛性疾病，颈部肌肉会不自主地收缩，导致头部向一侧扭转或向前或向后倾斜。肉毒杆菌毒素是治疗这种病症的首选药物--没有任何其他药物能够缓解症状。在美国神经病学学会（AAN）的审查中，吉适和肉毒杆菌毒素B被认为是有效的。
中风后遗症患者和强直型脑瘫或多发性硬化症患者经常会出现痉挛，即某些肌肉持续收缩，导致肌肉紧绷和僵硬，影响日常活动、说话和行走。这是由于从大脑和脊髓到肌肉的信号失衡造成的。但是，肉毒杆菌毒素已被证明是有帮助的。这种毒素本质上是一种肌肉松弛剂，如果患者只有一两个部位肌肉紧绷，医生通常用这种药物治疗。
肉毒杆菌毒素以污染食物和水源通过消化道染毒为其主要的中毒途径。另据报道，美国军队利用肉毒毒素污染小型武器的弹头，以增强杀伤效应，现已生产这种武器。
由于这种细菌只能在缺氧的条件下合成毒素，罐装食品和装在密封盒内的肉制品都是肉毒杆菌毒素的潜在来源。这种毒素更容易出现在弱酸性食物中，如蘑菇、豌豆、玉米或黄豆，以及一些新杂交的西红柿。
A型肉毒杆菌毒素的气溶胶对人吸入的致死量为0.3ug，LCt50为0.1~0.5mg.min/m3，静脉注射致死量为0.15~0.3μg，口服致死剂量为8~10μg，该毒素对小鼠的毒性LD50值为3x10-5~3x10pg-4ug。野外试验表明，由于大规模施放方法尚未解决，肉毒毒素通过呼吸道中毒的致死效应，并不比等量神经毒气大。人体平时主要是摄入被肉毒毒素污染的肉类和罐头等食品而中毒，死亡率为25%~50%。
肉毒梭状芽孢杆菌产生的肉毒杆菌毒素对人类的毒性最强。据估计，人体每千克血液中含9~10毫克肉毒杆菌毒素就会死亡。它会导致人体肉毒中毒，骨骼肌与神经连接处受到严重麻痹，阻碍神经递质乙酰胆碱的分泌，从而导致重症肌无力，还会损害人体视觉、语言和吞咽能力。呼吸肌肉麻痹时，人体就会死亡，这种情况通常发生在患病第1周内，肉毒中毒的死亡率约为25%。
加强食品的卫生管理和监督，包括低温保存食品，婴儿避免食用蜂蜜等。罐头制造厂应严格遵守制作过程中的卫生制度，做到彻底消毒，并经常抽样检查。领发或食用罐头前应进行检查，发现有膨胀、漏气现象时，不得食用。战时缴获的罐头及其它食品未经检查许可也严禁食用。食物在吃前坚持充分加热。对腊肠、咸肉、腌鱼以及可疑的黄豆酱、甜面酱、臭豆腐等食品应蒸、煮半小时以上再吃。
对肉毒中毒患者尽早根据症状作出诊断，应用A、B和E三价抗毒素治疗。同时应加强护理和对症治疗，特别是维持呼吸功能，以降低死亡率。另外，肉毒毒素为剧毒，应加强管理，防止恐怖分子用作生物战剂搞恐怖活动。2009年，中国批准正规医院整形美容科和皮肤科使用肉毒毒素，但仅适用于去除皱眉纹，且属于特殊管理的毒麻药品，须经严格的处方限制才能购买和使用。
使用肉毒杆菌毒素存在潜在严重事件，如毒素全身扩散引发类似肉毒中毒特征或全身性过敏反应。肉毒杆菌毒素美容用途很少引起严重副作用，但其治疗性使用出现严重副作用的频率是美容用途的33倍。美容用途后的严重不良反应有吞咽困难、肌肉无力和过敏反应等。
颈部皱纹美容治疗常需较大剂量，增加严重副作用风险，大剂量颈阔肌注射可能导致颈部屈肌无力、暂时性吞咽困难和声音嘶哑，老年患者及较大剂量会增加毒素扩散到更深颈部结构的可能。肉毒杆菌毒素可扩散至邻近肌肉，颈部肌肉易扩散毒素，错误肌肉麻痹会致发音困难等症状。肌肉无力是常见严重不良反应之一，可能涉及注射及邻近肌肉或全身，首次注射一年后可能再次出现，与肌肉无力等广泛症状相关的被称为肉毒中毒，首发症状可能为严重持久的头痛和疲劳。
肉毒杆菌毒素中毒可分为轻度、中度和重度，表现出不同症状且为剂量依赖性，可能由肉毒杆菌毒素从注射肌肉扩散到邻近肌肉引起，甚至在持续注射几年后可能发生，通常在第10或11次注射时可能出现毒性作用，美容用途后的临床症状在注射后0至36天出现。肉毒中毒需与重症肌无力等疾病鉴别诊断，治疗包括给予神经营养药物、全身支持和对症治疗及注射肉毒抗毒素血清。
肉毒杆菌毒素全身扩散机制尚不清楚，有全身扩散或逆行轴突扩散等假设，其严重副作用的另一个来源是过敏性休克。重复注射可导致免疫复合物形成及免疫抵抗，不同类型肉毒毒素抗原性不同，免疫抵抗可能在治疗头几年发展，对肉毒杆菌毒素缺乏敏感性有多种原因。与肉毒杆菌毒素美容用途相关的严重不良事件包括甲状腺眼病等。
肉毒素是肉毒杆菌毒素的俗称，又名“Botox”和“Myobloc”，是肉毒杆菌在繁殖过程中分泌的毒性蛋白质，具有很强的神经毒性。肉毒素最早被用来作为生化武器，因为它能破坏生物的神经系统，使人出现头晕、呼吸困难、肌肉乏力等症状，后来被医学界用来治疗面部痉挛和其他肌肉运动紊乱症。
肉毒中毒病例或许自古以来便时有发生，此类病例往往与食物储存不当相关。1793年，德国西南部的一个村庄，有13人感染肉毒杆菌，其中6人不幸死亡。18世纪末，德国南部，尤其是符腾堡地区，一些有详细记录的“香肠中毒”疫情频繁爆发，这促使人们对肉毒杆菌毒素展开早期系统研究。德国诗人兼地区医疗官员尤斯图斯・克纳在1817年至1822年间，首次对食源性肉毒中毒的症状进行了准确且完整的描述。然而，克纳未能确定他所说的可疑“生物毒药”，也就是“香肠毒药”或“脂肪毒药”。
1895年，根特大学的微生物学家埃米尔・皮埃尔-玛丽・范・埃门格姆从受污染的腌制和熏制火腿中分离出一种厌氧微生物。他将这种微生物命名为肉毒杆菌。而直到1890年德国医生路德维希・布里格创造了“毒素”一词，才把这个词与克纳和范・埃门格姆的发现联系起来。
1917年，美国细菌学家学会细菌类型表征与分类委员会将芽孢杆菌属和梭菌属分为“两个不同的系列”。委员会指出，芽孢杆菌是需氧微生物，而梭状芽孢杆菌（该词源于希腊语“kloster”，意为纺锤）是厌氧的杆状细菌。
1931年，加利福尼亚州有个婴儿被怀疑肉毒中毒，1979年复查这个病例，确定是第一例婴儿肉毒中毒，可能是喝了受污染的奶制品，那时研究人员也在婴儿肠道里发现了肉毒梭菌孢子。同时在1945年，有人从伤口中分离出不同类型的肉毒杆菌毒素。这些婴儿肉毒中毒和创伤性肉毒中毒的例子，让人们意识到肉毒中毒还有食物以外的传播途径。
微生物学家逐渐意识到肉毒杆菌是不一样的物种。1910年，有个微生物学家发现1904年罐装白豆引发肉毒中毒的菌株和在火腿中发现的不一样，毒素在血清学上也不同。1919年，另一个人检查了12株肉毒梭菌，确定了两种菌株并命名为A型和B型。1924年，又有人从绿蝇美国白灯蛾中鉴定出C型，还用它在鸡身上做实验。现在，微生物学家知道肉毒梭菌有4个表型组和基因型谱系，肉毒杆菌毒素有7种不同抗原类型。不同表型组产生不同毒素，有些细菌还能表达特定类型的肉毒杆菌毒素。已知各种血清型有至少45种不同亚型。A、B、E和F型与人类疾病有关，C型和D型通常和家禽等动物的肉毒中毒相关，D型能让小鼠骨骼肌麻痹，但在人类肌肉中作用不大。
1928年，加利福尼亚大学的研究人员用一些方法对A型肉毒杆菌毒素进行了化学纯化，得到了一种稳定的浅棕色干粉状的A型肉毒杆菌毒素，这种干粉很容易溶解在水里。1946年，德特里克堡的卡尔・拉曼纳等人纯化出了结晶状的A型肉毒杆菌毒素。这为肉毒杆菌毒素在治疗方面的应用打下了基础，最先应用在斜视治疗上。1949年，A型肉毒杆菌毒素（BTA）被证实可阻断神经肌肉接头处的神经传导。
20世纪60年代，斯科特接受挑战，要找一种物质注射到导致斜视的过度活跃肌肉中。眼科医生莫梅尼建议斯科特试试肉毒杆菌毒素，莫梅尼第二次世界大战后在德特里克营研究过。斯科特联系尚茨，尚茨提供了高度纯化的结晶状A型肉毒杆菌毒素，1973年，斯科特发表用A型肉毒杆菌毒素注射猕猴眼肌的研究结果，指出这种毒素可能取代或增强现有斜视手术矫正方法，还能对抗一些眼部问题和影响骨骼肌群。20世纪70年代，肉毒杆菌毒素应用于医学领域。
1979年11月，在美国眼科学会会议上以及在《眼科学》的论文中，斯科特报告了用A型肉毒杆菌毒素矫正人类斜视的结果，对水平斜视效果好且能持续长达411天。斯科特通过自己的公司把A型肉毒杆菌毒素商业化，命名为“Oculinum”。美国首先开发研制用于临床治疗的A型肉毒杆菌毒素。
1986年，加拿大一位眼科教授发现肉毒素能让患者眼部的皱纹消失，引发了美容史上的所谓的“Botox革命”。此后，整容界将它的功能扩大，比如用它瘦脸、塑小腿等。用于整容的肉毒素比用于生化武器的肉毒素的量稀释了40万倍，肉毒素能阻断神经和肌肉之间的“信息传导”，使过度收缩的肌肉放松舒展，皱纹便可随之消失。20世纪80年代，中原地区完成实验研制，并开始系统临床应用观察。
1989年，经美国食品及药物管理局（美国食品药品监督管理局）批准，A型肉毒杆菌毒素可用于斜视、眼睑痉挛和半侧面部痉挛的治疗。次年，英国也批准制造A型肉毒杆菌毒素。1993年，A型肉毒杆菌毒素获得中华人民共和国卫生部新药证书和试生产批文；1997年，批准为卫药准字（兰）S-01号；中国成为继美国，英国之后第3个能生产治疗用A型肉毒杆菌毒素的国家。在2000年12月，FDA批准B型肉毒杆菌毒素（BTB）可用于治疗颈部肌张力障碍；美国FDA正式批准为新药，成为第1个临床治疗用的微生物毒素。
2012年2月27日，由德国汉诺威医学院与巴塞尔市大学科研人员组成的团队发表新闻公报称，在额头注射肉毒杆菌毒素可缓解抑郁症患者的症状。不过，在这种方法得到广泛应用前，仍有一些问题需要解决，例如研究人员首先要弄清肉毒杆菌毒素的作用机理。