更新时间：2024-09-20 16:58
遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是一种遗传性红细胞膜缺陷导致的溶血性贫血。HS的遗传方式有常染色体显性遗传、隐性遗传及新的基因突变等，其中75%的病例是常染色体显性遗传。有1/4的HS没有明确的家族史，可能与基因新突变有关。
HS根据疾病严重程度分为携带者、轻型、中型和重型四种类型。该病的发病原因主要是由于球形红细胞胞膜的内在缺陷，导致球形红细胞易在脾内滞留、破坏。该病的临床主要表现为贫血、黄疸和脾大，多于幼年时即出现，病情缓慢，但急性发作时，可出现溶血危象。进行脾切除术后，黄疸和贫血症状多在短期内消失，贫血症状可获得完全、持久的纠正，但血液中的球形红细胞仍然存在。由于幼儿期进行脾切除后易发生感染，4岁以下的儿童一般不宜施行脾切除手术。
该病是中国和北欧人在遗传性膜缺陷病中最常见的，北欧人群发病率为1/3000~1/2000。该病常见的并发症有胆囊结石（50%）等症。该病预后良好，少数死于溶血性贫血危象或脾切除后并发症。
HS是由于调控红细胞膜蛋白的基因突变，造成膜骨架蛋白（膜收缩蛋白、锚蛋白）单独或联合缺陷所致。
该病为中国和北欧人遗传性膜缺陷病中最常见者，北欧人群的发病率为1/3000~1/2000。中国虽无确切的发病率资料，但其仍为中国最多见的一种遗传性红细胞膜缺陷病。
遗传性球形红细胞增多症病理基础为红细胞膜蛋白基因异常，导致红细胞膜骨架蛋白缺陷，细胞膜脂质丢失，细胞表面积减少，细胞球形变。球形红细胞的变形性和柔韧性降低，当通过脾脏时容易被破坏，出现血管外溶血性贫血。脾脏不仅扣留破坏球形红细胞，脾脏微环境也不利于红细胞的生存，低pH、低葡萄糖和低atp浓度以及附近巨噬细胞产生的局部高浓度氧自由基都可对细胞膜造成进一步损伤，造成球形红细胞的变形性进一步降低，加速在脾内破坏。
HS是一组异质性疾病，可有不同的遗传方式、不同的膜蛋白缺陷及不同的临床严重度，临床表现多样，诊断困难。典型的表现为贫血、黄疸和脾大。贫血可轻可重，甚至无贫血。外周血片球形红细胞可多可少，即使无球形红细胞也不能排除HS。黄疸和贫血严重程度可不成比例，HS患者可合并Gilbert综合征，合并时黄疸重，但无贫血。根据疾病严重程度分为以下四型。
人群中以轻型占多数，携带者和轻型HS甚难诊断，只有在临床突发事件，如妊娠、叶酸缺乏症、感染等时才出现贫血。凡40
岁以下患者出现胆石症、间歇性黄疸、贫血、新生儿期高胆红素血症等，都应排除HS可能。
溶血性贫血危象：最常见，病程呈自限性疾病，一般发生于各种感染所致的单核吞噬细胞系统功能一过性增强。
巨幼细胞性贫血：反复溶血、妊娠等没有及时补充时可出现。
胆囊结石：超过一半的HS患者有胆红素性胆囊结石症。
其他：少见，包括下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎和痛风，脾切除后可痊愈，发育异常或智力迟钝很罕见。
血常规检查：除非有急性发作，贫血一般不重，但溶血危象时血色素可低至30g/L左右。网织红细胞计数增高，一般为5%~20%。当再生障碍危象发生时，可表现为严重贫血、网织红细胞显著减少。多数患者MCHC增高，MCV降低，呈小细胞高色素性贫血。红细胞形态单一，体积小，呈球形，细胞中央浓密而缺乏苍白区，细胞直径变短但厚度增加。典型小球形红细胞数量可从1%~2%到60%~70%，大多在10%以上（正常人＜5%）。部分HS无球形红细胞的典型表现。
红细胞渗透脆性（OF）试验：是测定红细胞在不同浓度的低渗盐水溶液内的抵抗能力，主要受红细胞表面积和体积比值的影响。HS红细胞表面积/体积比值低，渗透脆性增高。正常红细胞开始溶血性贫血的生理盐水浓度为0.42%~0.46%，完全溶血为0.28%~0.32%，HS红细胞开始溶血的浓度多为0.52%~0.72%。红细胞渗透性脆性试验的灵敏度约66%，约20%~25%患者缺乏典型的球形红细胞，OF试验结果可正常，但将患者红细胞孵育24小时后，再进行OF试验，可使灵敏度提高。免疫介导的溶血性贫血和其他溶血性疾患可能出现假阳性。新技术釆用流式细胞仪进行OF试验（FCM-OF），用流式细胞仪测定在等渗溶液中的红细胞数量和按比例加入重蒸馏水后在低渗溶液中剩余红细胞的数量，当剩余红细胞百分率低于23.6%时，诊断HS的敏感性为100%，特异性为98%，比传统的OF试验要准确和稳定。
酸化丙三醇溶血性贫血试验：该试验是测定红细胞在一定浓度的甘油试剂中的溶解速度，用溶解率在50%时的时间来表示（称AGLT50），正常参考值＞290秒，HS的AGLT50一般在140秒之内，较正常人显著缩短。作为HS的过筛试验，灵敏度高于OF试验，但特异度不高，自体免疫性疾病溶血性贫血、慢性肾脏病、白血病、妊娠期妇女可能出现假阳性。
伊红5'-马来酰亚胺结合测定：应用伊红-5'-马来酰亚胺（eosin-5-maleimide，EMA）标记红细胞，流式细胞仪测定荧光强度。可反映Rh相关的整合蛋白和带3蛋白的量。HS的荧光强度显著降低。作为HS筛检试验，其灵敏度为92.7%，特异度为99.1%。
其他：红细胞膜蛋白SDS-PAGE分析，多数病例可以发现收缩蛋白等骨架蛋白缺少。应用基因测序技术可在基因水平检出膜蛋白基因缺陷。
典型病例具有外周血球形红细胞增多（＞10%）、红细胞渗透脆性增加，有明确的家族史，无论有无脾大、黄疸、贫血等症状，诊断都可确立。如果外周血球形红细胞＜10%，需做渗透脆性试验、酸化丙三醇溶血性贫血试验、流式细胞术伊红5'-马来酰亚胺结合试验等加以证实。如果球形细胞不够多，又无家族史，则需要红细胞膜蛋白组分分析和基因分析等，并需要排除先天性非球形红细胞溶血性贫血。
该病有溶血症状，球形红细胞增多和渗透脆性增高，但无家族史，抗人球蛋白试验（Coombs）阳性是诊断此病的重要依据。一般而言，HS外周血中小球形红细胞形态比较均匀一致，而其他溶血病外周血中的球形红细胞大小不一。Coombs试验多次阴性AIHA者与HS鉴别比较困难，MCHC测定、红细胞渗透脆性试验和自溶血性贫血试验等有助于综合鉴别。红细胞膜蛋白分析或组分的定量虽有一定的鉴别意义，但并非HS所特有。
该病可出现球形细胞，红细胞渗透脆性增高，但有明确用药史，抗人球蛋白试验阳性，停药后溶血消退。
该病外周血中可因暂时出现球形红细胞而易与遗传性球形红细胞增多症相混淆，但前者母子ABO和Rh血型不同，抗人球蛋白试验呈阳性，有助于鉴别。
葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G-6-PD）、不稳定血红蛋白病（包括HbH）和 Rh缺乏症引起的溶血性贫血都可有少数球形细胞。但是，G-6-PD缺乏性贫血常呈发作性，多能找到诱因，为性连锁遗传，红细胞G-6-PD减低。不稳定血色素病热不稳定试验与珠蛋白小体生成试验阳性，血红蛋白电泳可确诊。Rh缺乏症则极罕见，外周血中可以见到多量口形红细胞和少量球形红细胞，Rh抗原部分或完全缺乏。
注意防治感染，避免劳累和情绪紧张。适当补充叶酸。
高胆红素血症多见于新生儿发病者。
贫血轻者无须输红细胞，重度贫血或发生溶血性贫血危象时应输红细胞。发生再生障碍危象时，除了输注红细胞外，必要时输血小板。
脾切除有显著疗效，术后黄疸消失、贫血纠正，不再发生溶血危象和再生障碍危象，红细胞寿命延长，但不能根除先天缺陷。手术应于5岁以后进行，因过早切脾可降低机体的免疫功能，易发生严重感染。若反复再生障碍危象或重度溶血性贫血致生长发育迟缓，则手术年龄可提早。切脾时注意有无副脾，如有应同时切除。为防止术后感染，应在术前1~2周注射多价肺炎球菌疫苗，术后应用长效青霉素预防治疗1年。脾切除术后血小板数于短期内升高，如\u003e800×109/L，应予抗血小板凝集药物，如双嘧达莫等。
1、有家族史的人群可进行遗传咨询，并对其后代患病的危险率进行预测，以便采取对应的预防措施，减少遗传病患儿的出生，降低遗传病的发病率，提高人群遗传素质和人口质量。
2、在遗传咨询的基础上，对高风险的妊娠进行产前诊断，如果确认为正常胎儿则继续妊娠至足月生产，如果确认胎儿患有该病则可选择性流产，这是预防遗传病患儿出生的有效手段。
3、对已出生的新生儿进行该病的症状前诊断，是出生后预防和治疗这类遗传病的有效方法。
HS在新生儿或婴儿期起病者，因溶血性贫血危象发作较频，其预后较差，可因严重贫血并发心力衰竭而死亡。起病较晚者因慢性贫血可致发育迟缓。轻症或无症状者不影响生长发育，预后一般较好。极少数可以死于贫血危象或脾切除后并发症。
遗传性球形红细胞增多症是一组以红细胞丧失其薄的双凹圆盘形状，而变厚趋于球形改变为特征的疾病。这种形态异常可以很轻微，红细胞仍保持中心凹陷，也可非常明显，红细胞中心凹陷完全丧失，细胞渗透脆性增加。早在100年以前，两个比利时医生Vanlair和Masius就首先描述了HS，20年以后，Wilson和Minkowsky再次报告了一家三代共8例该病患者。Chauffard描述了该病红细胞渗透脆性增加，报告脾脏切除可纠正贫血和溶血，紧接着Ham与Castle对脾脏在该病中的作用进行了研究。Dacie在其文献中对HS的早期历史进行了综述。
当发现HS红细胞膜对钠漏失并且丢失脂质，导致膜面积减少，提示该病由红细胞膜缺陷所致。随后发现红细胞膜蛋白异常是HS缺陷的病因。
HS是最常见的先天性溶血性疾病。由于患者之间疾病的严重程度存在较大异质性，不同病因所致的溶血症状相似，球形细胞缺乏特异性，因此常发生误诊和漏诊。既往研究显示，红细胞渗透试验被认为是诊断HS的金标准，但其敏感性及特异性均较低，且渗透脆性试验耗时耗力，常出现不确定的测试结果，缺乏标准化的截止值，阳性结果常可见于其他遗传性或获得性球形细胞增多的患者中，如AIHA、红细胞酶缺陷、寄生昆虫感染的患者。近年来，HS的实验室诊断方法得到了快速发展，使得HS的诊断水平显著提高。
EMA结合试验：EMA结合试验可直接靶向HS的结构缺陷，其原理是EMA中的荧光探针与区带3蛋白细胞外第一个环上的Lys-430共价结合，因为区带3蛋白与锚蛋白及4.2蛋白相互作用，所以在检测区带3蛋白的同时也检测了锚蛋白和4.2蛋白，从而可以评估出膜蛋白的拷贝数和构象变化。该方法是将患者红细胞的平均荧光强度（MFI）与同一天采集的6个年龄相匹配的对照者进行比较，优点是所需样本量少，仅需5μl外周血，从指尖采血，可用于新生儿的检测，该试验客观、经济、操作简单、检测速度快，2~3h出结果，样本可储存7d，可长距离运输样本；其缺点是缺乏正常对照和HS患者的通用参考范围，由于不同流式细胞仪的荧光尺度不同，不同实验室的检测结果不能相互比较。该试验对于HS的诊断具有高敏感性和高特异性，其敏感性约90%~95%，特异性约95%~99%，敏感性与临床表型、严重程度无关，结果不受近期输血及脾切除术的影响，被指南推荐为HS的初筛试验，但诊断的最佳截止值（＞11%、16%、21%）目前仍具有争议。研究显示，EMA试验结合激光衍射法或FCM-OF诊断效率高达100%。
流式细胞渗透脆性试验（FCM-OF）：流式细胞渗透脆性试验最初于2009年开始应用，近年来得到了广泛应用。该方法操作简单，是将流式技术与传统的渗透脆性试验相结合，且该实验不需要荧光染料和荧光检测器。其原理是在生理盐水中悬浮的红细胞暴露于溶血性贫血诱导剂（DW）时发生溶血，然后用流式细胞仪实时测量DW前后红细胞计数，对溶血后残余红细胞比例（RRBC%）评估，较低的RRBC%值表示渗透脆性增加，用于HS的诊断，且检测结果与疾病严重程度相关，病情越严重，悬浮体中残留的红细胞数量就越少，可作为疾病严重程度的预测因子。该试验的主要优点是定量、客观、省时、省力、不需要预孵化及所需样本量少，仅需5~15μlEDTA抗凝血药，具有高灵敏度和高特异性，敏感性约为85%~96.6%，特异性约为96%~99%，也可进行指尖采血，检测结果不受影响；缺点是需在采血当天进行检测，且网织红细胞计数增高会影响结果，导致敏感性降低。该试验虽不需要孵育处理，但Nobre等研究显示，于37℃孵育24h可提高其诊断能力。也有研究显示，FCM-OF结合渗透孵育试验或EMA试验，敏感性高达100%，但结合EMA试验，特异性更高。与EMA相比，FCM-OF检查成本低，且FCM-OF检测时间\u003c30min，EMA的染色过程加上选择合适的对照样本的时间\u003e2h。因此，FCM-OF是诊断HS的有力工具，建议将其作为HS的筛查试验。
激光衍射法：激光衍射法最初于20世纪70年代开始应用，由于该试验操作复杂、不易实施，只有少数实验室掌握该技术，因此多用于科研，2011年的指南尚未推荐其应用于临床诊断。但随着新一代激光衍射仪LoRRca MaxSis的出现，该方法已逐步应用于临床。该仪器操作相对简便，且红细胞膜紊乱曲线与传统的激光衍射仪结果一致。新一代LoRRca仪器的稳定性研究表明，样本在4℃K2-EDTA下可贮藏72~96h，在20℃ACD下可贮藏48~72h，在4℃ACD下可贮藏长达1周，检测结果与新鲜样本相当，解决了样本运输问题，使得K2-EDTA样本可以长距离冷藏运输和ACD样本可以长距离非冷藏运输到专业实验室。因此，该试验逐步应用于临床。由于HS和AIHA患者的渗透参数没有统计学差异，故该方法不能将HS与AIHA区分开，但可以将HS与其他溶血性贫血（如遗传性椭圆形红细胞增多症、东南亚卵圆形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症等）及非溶血性贫血区分开，被认为是HS筛查和诊断测试之间的1个中间步骤。由于该试验是鉴别HS等红细胞膜疾病有效的方法，有学者建议将新一代激光衍射法引入红细胞膜疾病的诊断流程中。
二代测序：不同病因的遗传性溶血性贫血临床表现相似，当家族史无法提供有效信息，有些病例尽管进行了详尽的检查，仍无法得到正确诊断，基因检测通常为最后的选择。既往研究显示，由于构成红细胞膜的基因数量多、结构复杂、缺乏热点突变区域，第一代测序难以实现对HS的分子诊断，对于复杂的多基因遗传病，需要进行多轮测试，复杂、耗时且价格昂贵。近年来，随着第二代测序技术的快速发展，可以对多个基因同时进行测序，已开始用于HS等遗传性溶血性疾病的基因诊断。基因检测可检出编码缺陷蛋白的基因，目前，HS已知的致病基因主要为ANK1、SPTB、SPTA1、SLC4A1和EPB42，分别编码锚蛋白、β收缩蛋白、a收缩蛋白、区带3蛋白和4.2蛋白，但因基因型与临床表型之间尚无明确关系，限制了其应用；但在HS与其它常见的溶血性贫血或溶贫相关代谢功能降低合并存在时，基因检测有助于实现精准诊断、全面评估、避免漏诊或误诊，这大大地提升了HS的诊断水平，被认为是HS的诊断试验。一般来说，同一家族受影响的个体溶血程度相似，且根据2011年的英国血液学会指南，对于有家族史、临床表现和实验室检查典型的患者，不需要额外的检查即可诊断HS。随着二代测序的降价，且该方法样本需求量少，操作简单，检测速度快，已成为一种相对经济实惠且有效的检测方法，其快速发展成为诊断HS的重要工具。Shefer等认为，应将基因诊断纳入HS的诊断标准，早期将这种方法纳入患者的检查中有助于疾病管理及遗传咨询。
结语：综上所述，目前还没有一种实验室检查可以识别所有的HS患者，为了提高诊断效率，通常推荐结合2种试验来诊断HS，其中包括仔细的外周血细胞涂片检查。随着实验室检查的快速发展，使之对症状轻微、无症状携带者及不典型患者检出率明显升高，减少了误诊和漏诊，帮助临床医生早期识别和诊断HS，从而提高了患者的生存质量并改善远期预后。
遗传性球形红细胞增多症和遗传性椭圆形红细胞增多症.默沙东诊疗手册.2024-04-05
遗传性球形红细胞增多症.icd.who.2024-04-20
遗传性球形红细胞增多症.for Mortality and Morbidity Statistics.2024-04-20