铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式，是在2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的。

铁死亡发生的主要机制是：在二价铁或氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。此外，还表现为防御系统核心分子（例如：谷胱甘肽过氧化物酶4，GPX4）活性的丧失或表达量的降低。

截至2023年6月，已知有两种铁死亡监测机制，一种是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的，通过将磷脂过氧化物还原为相应的磷脂醇来防止铁死亡；另一种是由FSP1、DHODH、NOS2、GCH1等酶介导的，这些酶产生具有自由基捕获抗氧化剂（RTA）活性的代谢物，从而终止磷脂过氧化，抑制铁死亡。

简介

铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现为抗氧化体系（谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4-GPX4）的表达量的降低。

主要特征

（1）细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。

（2）细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因发生变化。

主要作用

目前发现铁死亡与神经系统疾病、肿瘤、心脏疾病等密切相关，研究铁死亡有助于深入认识这些疾病的发生发展机制并为药物研发提供指导。

发生机制

（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶在细胞内是唯一一个用于脂质体过氧化物还原的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于，GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶标有：System Xc-体系（负责将GSH的合成原料半胱氨酸转运至胞内）、谷氨酸半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。

（2）GPX4失活：除了间接作用于激活GPX4酶的GSH，还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。

（3）铁离子输入与铁离子还原：向细胞中输入铁离子，并且保证铁离子以二价铁的形式大量存在，亚铁离子通过芬顿反应可启动脂质体过氧化。

参考资料

Autophagy (IF 13.4) | 中美研究者基于蛋白质组学揭示铁死亡过程的关键膜蛋白HPCAL1及其调控机制.上海吉凯基因医学科技股份有限公司 .2024-03-02

Cell:姜学军团队发现铁死亡全新监测机制，受性激素调控，带来癌症治疗新思路.澎湃新闻.2024-03-02

铁死亡与脑卒中.中国组织工程研究.2024-03-02

许大千/吕志民团队揭示肌酸代谢重塑促进肿瘤细胞铁死亡防御的重要机制.澎湃新闻.2024-03-02

新研究发现癌细胞的致命弱点.今日头条+科技日报.2021-08-30

亚铁与多硫协同诱发细菌铁死亡及抗菌应用.今日头条+光明网.2021-08-30