更新时间：2023-10-13 16:32
利妥昔单抗（rituximab），别名美罗华、Mabthera、瑞图宣、Rituxan 等，是一种嵌合鼠或人的单克隆抗体。 利妥昔单抗为医保乙类、处方药物。适应证有非霍奇金淋巴瘤（NHL）、与氟达拉滨及环磷酰胺合用治疗阳性的慢性淋巴细胞白血病等。剂型为注射剂，有100mg和500mg两种类型。
该药能够与跨膜抗原特异性结合。该药与B淋巴细胞上的抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。不良反应有与静脉滴注直接相关的发热、寒战以及腹胀、腹痛等。对该药或鼠蛋白过敏者，妊娠期妇女禁用；儿童不宜使用；有明显心脏病如心绞痛、心衰、哮喘、低血压等患者慎用；有严重活动性严重感染者禁用。
利妥昔单抗由罗氏制药 Pharma (Schweiz) Ltd.公司原研，1997年获得美国FDA（食品药品监督管理局）批准上市，通用名为利妥昔单抗（Rituximab），商品名为RITUXAN，之后该药物在欧洲（商品名MabThera）和日本等地相继上市。2000年利妥昔单抗在中国上市，商品名为美罗华。
1.非霍奇金淋巴瘤（NHL）
（1）复发或难治性的恶性度低的或滤泡性、阳性的B细胞型NHL。
（2）与一线化疗药物合用，用于未经治疗的滤泡性、阳性B细胞型NHL；该药与一线化疗药物合用达到完全反应或部分反应的患者，单用该药支持治疗。
（3）使用一线CVP（环磷酰胺，长春新碱、泼尼松）方案化疗后的非进展性（包括疾病稳定者）、恶性度低、阳性的B细胞型NHL。
（4）与CHOP（非何杰金氏淋巴瘤）化疗方案或其他以环类为基础的化疗方案合用治疗未经治疗的弥漫性大B细胞、阳性NHL。
3.与甲氨蝶呤合用治疗对一种或多种TNF拮抗剂无效的成人中至重度活动性类风湿关节炎(RA)。
4.与糖皮质激素合用治疗肉芽肿伴多血管炎（GPA）或显微镜下多血管炎（MPA）。
静脉滴注下成人的单药治疗：推荐剂量按体表面积一次375mg/m2，一周一次，共用四周。
1.该药仅能静脉滴注，不能静脉注射或静脉推注，只能由专业人员给予，并有适当的医疗设施以处理严重的输液反应。
2.第一次静脉滴注，初始速度50mg/h，如未出现输液反应，每30min增加50mg/h，最大静脉滴注速度400mg/h。第二次以后，初始速度100mg/h，如无输液反应，每30min增加100mg/h，最大静脉滴注速度400mg/h。
3.未经治疗的滤泡性NHL和弥漫性大B细胞淋巴瘤，如患者在第一周期中出现3或4级输液反应，在第二周期该药通过90min输液给予，与含糖皮质激素的化疗方案合用，总剂量的20％在最初的30min给予，剩余80％的剂量在60min给予。如果患者能耐受，余下的治疗周期可按上述方案给药。有明显或第二周期开始前循环中淋巴细胞计数≥/L者不能采用上述90min的给药方案，出现输液反应者应停药或减慢静脉滴注速度，症状改善后以之前的一半的速度重新开始。
4.NHL患者推荐剂量为375mg/m2，按以下方案进行。
（1）复发或难治性、恶性度低或滤泡性阳性B细胞NHL，每周1次，治疗4或8周。
（2）复发或难治性、恶性度低或滤泡性阳性B细胞NHL者重复治疗，每周1次，治疗4周。
（3）未经治疗的滤泡性阳性B细胞NHL。每个化疗周期的第1d给药，可达8周；完全反应或部分反应的患者，完成该药与其他化疗方案后8周开始支持治疗，每8周1次，共12周。
（4）CVP（环磷酰胺，长春新碱、泼尼松）方案化疗后的非进展性（包括疾病稳定者）、恶性度低、阳性B细胞型NHL，每周1次，治疗4周休息6月，最多可给予16剂。
（5）弥漫性大B细胞NHL，每个化疗周期第1d给药，可达8次。
5.CLL（慢性淋巴细胞白血病）推荐剂量375mg/m2，在FC化疗方案之前给予，之后在第2~6周期的第1d给予500mg/m2（每27d一次）。含替伊莫单抗（Zevalin）的治疗方案，在给予［］替伊莫单抗和［］替伊莫单抗前4h之内，静脉滴注该药250mg/m2，给予该药和钇［］替伊莫单抗后7~9d给予铟［］替伊莫单抗。
6.类风湿关节炎患者，2剂1000mg，中间间隔2周，糖皮质激素如100mg或其他等效物，在给予该药前30min静脉给予，以减少输液反应。之后每24周1次或根据临床评价给药，但再次给药时不能短于每16周1次，应与甲氨蝶呤合用。
7.GPA（肉芽肿性血管炎）和MPA（显微镜下多血管炎），375mg/m2静脉滴注，每周1次共4周，糖皮质激素如甲泼尼龙100mg，在给予该药前1~3d每天静脉给予，之后泼尼松1mg/（kg·d）（不能超过80mg/d，根据临床需要逐渐减量）以治疗严重的症状，此治疗方案应在该药开始前14d或14d之内给予，并可继续至该药疗程结束后4周。
8.一次静脉滴注前给予和抗组胺药。对于90min给药方案，应在静脉滴注该药前给予糖皮质激素。对类风湿关节炎，与该药给药前甲泼尼龙100mg静脉给予或其他等效物，GPA和MPA患者，该药需与糖皮质激素联合用药。
9.该药治疗中及治疗后12月后，推荐CLL患者预防性给予抗肺囊虫肺炎及抗疱疹病毒科药物，GPA和MPA患者预防应持续至该药输液结束后6月。
利妥昔单抗注射液：(1)10ml:100mg;(2)50ml:500mg。
该药是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能够与跨膜抗原特异性结合，抗原位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞的表面，但在造血干细胞、前B细胞、正常浆细胞或其他正常组织中不存在。95％以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达。与抗体结合后，B淋巴细胞表面抗原不会发生内化，或从细胞膜上脱落进入到周围环境中。不会作为游离抗原在血浆中循环，因此也就不可能与抗体竞争性结合。该药与B淋巴细胞上的抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的机制，可能包括补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖性细胞介异的细胞毒作用（ADCC），此外，该药可使耐药的人B淋巴细胞系对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。
对滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者，该药按体表面积125mg/m2、250mg/m2或375mg/m2静脉滴注，每周1次，共4次，血清抗体浓度随着剂量的增加而升高。对于接受375mg/m2剂量的患者，第1次滴注后该药的平均血浆半衰期为68.1小时，血药峰浓度（）是238.7μg/ml，平均血浆清除率为0.0459L/h；第4次静脉滴注后的血浆半衰期、血药峰浓度和清除率的平均值分别为189.9小时、480.7μg/ml和0.0145L/h。另外，在病情缓解的患者体内，该药的浓度显著高于治疗无效的患者。通常3～6个月后仍可在血清中检测到该药。在弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，该药与CHOP合用时的清除和分布尚未进行研究。首次治疗后，外周血B淋巴细胞计数的中位值显著下降，低于正常水平，并于6个月后开始恢复。在完成治疗后9～12个月恢复到正常水平。
（1）肿瘤负荷较大（单个病灶直径＞10cm）的患者，发生严重（3～4度）不良反应的危险性升高，使用该药应极其慎重。
（2）静脉滴注相关的不良反应。常见于第1次输注开始后的1～2小时。不良反应主要包括发热、寒战。 其他症状包括面部潮红、血管性水肿、恶心、荨麻疹或皮疹、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、咽喉刺激、鼻炎、呕吐以及肿瘤疼痛。约10％合并有低血压和支气管痉挛，个别发生心绞痛、充血性心衰，再次滴注时相关不良反应的发生率会降低。出现严重细胞因子释放综合征的患者，可因多脏器功能衰竭，急性呼吸衰竭和肾衰竭而致死。
（3）血液学不良反应。较少出现异常，且一般为轻度。严重的血小板减少，中性粒细胞减少，贫血的发生率分别为1.3％、1.9％和1.0％。治疗后，可发生短暂再生不良性贫血（单纯红细胞再生障碍）和极偶然发生的溶血性贫血。
（4）肺部不良反应。包括支气管痉挛和罕见的由于呼吸功能衰竭导致的死亡。
（5）过敏反应。
（6）感染。严重感染的机会明显低于常规化疗。
（7）肝、肾功能损害。可以引起轻度、暂时性的肝功能异常。
（8）发生率＞1％的不良反应。①全身反应：无力、腹痛、背痛、胸痛、全身不适、腹胀以及输注部位疼痛。②心血管系统：高血压、心动过缓、心动过速、心律不齐、直立性低血压，严重的心血管事件包括心力衰竭，心肌梗死，这些反应主要见于既往有心血管疾病史和（或）接受过对心脏有毒性的化疗药物者。③胃肠道：腹泻、消化不良、食欲缺乏。④血液和淋巴：淋巴结病，全血细胞减少的病例罕有报道。⑤代谢和营养失调：高血糖、水肿、乳酸脱氢酶（LDH）升高、低钙血症，⑥肌肉骨骼系统：关节痛、肌痛、疼痛。⑦神经系统：头晕、焦虑、感觉异常、感觉减退、不安、失眠、神经质。⑧呼吸系统：咳嗽、鼻窦炎、气管炎。⑨皮肤及附件：盗汗、多汗、单纯性疱疹、带状疱疹，但严重的大疱性皮肤反应，包括中毒性表皮坏死导致死亡的病例极为罕见。⑩特殊感觉：泪腺分泌紊乱、结膜炎、味觉障碍。⑪泌尿生殖系统：排尿困难、血尿。
（9）发生率＜1％的不良反应。①血液和淋巴系统：凝血障碍。②呼吸系统：哮喘、肺部疾病。③神经系统：颅神经病变合并或不合并周围神经病变的病例罕有报道。颅神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失，听力丧失，其他感觉丧失以及面神经麻痹，可在治疗的不同时期出现，甚至治疗完成后几个月还会发生。
（10）中国临床试验发生的不良反应。中国一项多中心临床研究在63例阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行（实验组32例利妥昔单抗＋标准CHOP化疗方案，对照组31例标准CHOP化疗方案）。试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6％和50.0％，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25％，其次是寒战和发热，约20％。其他不良反应包括恶心、呕吐、氨基转移酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红（过敏）、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡，该患者有肝炎病史。
（11）非霍奇金淋巴瘤患者中合并乙型肝炎病毒（HBV）感染较为常见，尤其是在中国。含有利妥昔单抗的免疫化疗方案可能导致HBV激活，甚至发生药物激活乙肝后的急性重症肝炎，后者的死亡率极高。此种严重不良事件已引起相当重视，建议在合并乙肝病毒感染的淋巴瘤患者应用含有利妥昔单抗的免疫化疗方案前，应考虑适时开始抗乙肝病毒治疗。
（1）已知对该药过敏的患者禁用。
（2）对该药的任何组分或对鼠蛋白过敏的患者禁用。
（3）美国FDA妊娠期药物安全性分级为肠道外给药C。
（4）有严重活动性严重感染者禁用。
妊娠期妇女：禁用。
哺乳期妇女：尚未明确该药是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女应权衡该药对其的重要性，选择换药或停止哺乳。
儿童：儿童不宜使用。
有明显心脏病如心绞痛、心衰、哮喘、低血压等患者：慎用。
尚无关于该药的可能药物相互作用的资料。特别是该药与联合化疗（例如CHOP）合用的药物相互作用尚未研究。人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）滴定阳性的患者，在接受其他诊断性或治疗性单克隆抗体时可发生过敏反应。同时或序贯使用该药和其他倾向于引起正常B细胞耗竭的药物的耐受性尚未得到足够的研究。
（1）循环中恶性肿瘤细胞数目较多（＞25000／mm³）或肿瘤负荷较大的患者，如慢性淋巴细胞淋巴瘤（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL），其发生严重的细胞因子释放综合征的危险性较高，必须在非常谨慎并且其他治疗手段无效时才考虑应用。这些患者在第1次静脉滴注时需严密观察。第1次静脉滴注时的速度也应缓慢，严重的细胞因子释放综合征的主要特征表现为严重呼吸困难、发热、寒战、强直、荨麻疹和血管性水肿之外，通常伴有支气管痉挛和缺氧，高尿酸血症。高钾血症、低钙血症、急性肾衰竭、乳酸脱氢酶(LDH)升高，有时还会出现急性急性呼吸衰竭甚至死亡，且通常在第1次静脉滴注开始的1或2小时内出现，既往有肺功能不全或肿瘤肺侵犯的患者，发生的危险性更高。出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止输注，并给予进一步的对症治疗。这些临床症状改善后，可能会重新恶化，因此应对患者严密观察直到肿瘤溶解综合征和肺浸润好转或被控制。重新开始治疗极少再次出现严重的细胞因子释放综合征。静脉滴注该药时发生以发热、低血压，支气管痉挛为特征的细胞因子释放综合征，在停止输注并应用解热镇痛药，抗组胺药等措施后可缓解，偶尔需要吸氧、静脉输注氯化钠注射液或支气管扩张药，必要时应用肾上腺皮质激素。
（2）接受静脉滴注的患者还可能发生过敏反应，典型的过敏反应通常在静脉滴注开始后几分钟之内出现。治疗过敏反应的药物包括盐酸肾上腺素、抗组胺药，肾上腺皮质激素。
（3）由于该药治疗中可能会出现低血压，因此在治疗前12小时以及治疗过程中应避免应用抗高血压药物。有心绞痛和心律失常的报道，应严密观察。
（4）虽然该药没有骨髓抑制作用，但中性粒细胞计数＜／L和（或）血小板计数＜／L的患者中使用应非常谨慎，该药治疗过程中，应考虑给患者进行常规的全血细胞计数检查。
（5）对驾驶和操作机器能力的影响尚不清楚。
（6）育龄妇女在接受该药治疗过程中及治疗结束后12个月之内，应采取有效的避孕措施。尚不清楚该药是否能从乳汁中分泌。但是，由于母亲的免疫球蛋白G（IgG）可以进入乳汁，因此哺乳妇女不应接受该药治疗。
2017年7月20日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布消息称，苯达莫司汀与利妥昔单抗或奥妥珠单抗联合使用时存在安全风险，死亡率有所增高。
2021年9月，欧盟拟就伊布替尼与利妥昔单抗和血管紧张素转化酶抑制剂合并使用的猝死和心源性死亡风险发布致医务人员函。 此次发函的目的是告知医务人员有关伊布替尼的一个新的安全性信号，即：通过对临床试验数据的分析，识别出伊布替尼与利妥昔单抗和ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）合并使用的猝死和心源性死亡风险。
利妥昔单抗由罗氏制药 Pharma (Schweiz) Ltd.公司原研。1997年，第一个生物制剂单克隆抗体-利妥昔单抗问世，被批准用于非霍奇金淋巴瘤，标志着生物制剂时代的到来。2017年FDA批准利妥昔单抗和透明质酸酶联合用于滤泡淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。
1997年获得美国FDA批准上市，通用名为利妥昔单抗（Rituximab），商品名为RITUXAN，之后该药物在欧洲（商品名MabThera）和日本等地相继上市。2000年利妥昔单抗在中国上市，商品名为美罗华。2019年2月22日，由“重大新药创制”国家科技重大专项支持、由上海复宏汉霖生物制药有限公司研制的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康），经优先审评审批程序，获得国家药品监督管理局批准上市。该药物在世界卫生组织基本药物清单上，是中国国家基本药物。
【MF】C6416H9874N1688O1987S44
【MW】143859.7 Da
【CAS】174722-31-7
【ATC】L01XC02
【理化性状】化学名：Immunoglobulin G1 (human-mouse monoclonal IDEC-C2B8 γ1-chain anti-human 抗原 ),disulfide with human-mouse monoclonal IDEC-C2B8 κ-chain,dimer
【制剂】注射剂：100mg;500mg。
【贮藏】贮于2~8℃。
利妥昔单抗的原研专利申请人是IDEC Pharma公司。1993年，IDEC递交了第一个保护利妥昔单抗的核心专利申请并获得了授权US5736137A，已于2015年4月7日到期。2001年，IDEC又递交了US5736137A的延续申请，于2018年7月23日到期。利妥昔单抗注射液参照药中国专利已于2013年到期，多家中国外制药企业加入其生物类似药的研发。国家药品监督管理局（NMPA）于2019年2月批准上市的上海复宏汉霖生物制药有限公司的利妥昔单抗注射液（汉利康），为中国首个获批的利妥昔单抗生物类似药。