噻托溴铵(长效抗胆碱药) - 知识百科yizesci.com

噻托溴（Tiotropium 溴化物）是第一个每日1次的长效吸入型支气管扩张剂，属长效抗胆碱药，对支气管的扩张作用可持续24小时以上，适用于慢性阻塞性肺病（COPD）的维持治疗。该药为将东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚乙醇酸而衍生出的药物。在人体气道内，噻托溴铵与受体的亲和力较高，且与M1和M3受体离解缓慢，能长时间阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩，可持久地扩张支气管。同时，也能降低慢性阻塞性肺病加重的频率，改善通气功能，遏止病情恶化，提高生活质量。

噻托溴铵为乙类医保药物，在药物使用过程中，常见的不良反应有口干、便秘，偶有心率增快、头晕等不适。对阿托品类药物过敏者禁用该药，小于18岁者也不推荐使用，闭角型青光眼、前列腺增生症、重度肾功能不全患者慎用。

噻托溴铵由德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）制药公司首先发现并进行开发，并于2002年与辉瑞公司公司共同在荷兰和菲律宾获准上市销售。2004年获得美国食品药品监督管理局批准，商品名为“思力华（Spiriva）”，获批剂型为吸入粉剂。随后，噻托溴铵粉吸入剂和噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂分别于2005年5月、2018年7月在中国获准上市销售。

医学用途

适应证

用于COPD（慢性阻塞性肺病）的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿、伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。

用法与用量

吸入剂

用法：临用前，取胶囊1粒放入专用吸入器的刺孔槽内，用手指压按钮，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。

用量：成人：一次1粒，一日1次。

喷雾剂

用法：将药瓶插入配备的吸入器中，并通过吸入器吸入使用。

用量：每天同一时间吸入1次，每次吸入2揿。

制剂与规格

噻托溴铵吸入粉雾剂：18μg（按噻托铵计，相当于噻托溴铵一水合物22.5μg）。

噻托溴铵吸入喷雾剂：每喷含噻托铵2.5μg。

噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂：每喷含噻托铵2.5μg（相当于噻托溴铵一水合物3.124μg）和奥达特罗2.5μg（相当于盐酸奥达特罗2.736μg）。

药理机制

噻托溴铵为季铵衍生物，是一种长效抗胆碱药，对呼吸道M1~M5型5种M胆碱受体具有相同的亲和力，通过与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱所造成的气管收缩。

在人体气道内，噻托溴铵与M胆碱受体的亲和力较高，且与M1和M3受体离解缓慢，能长时间阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩，可持久地扩张支气管。对老年性哮喘，特别是对高迷走神经活性的哮喘患者尤为适用，同时，也能降低COPD加重的频率，改善通气功能，遏止病情恶化，提高生活质量。噻托溴铵提高了对M1和M3受体的选择性并延长了作用时间，从而避免了因M2受体阻断而导致的唾液分泌减少和瞳孔散大等副作用。噻托溴铵吸入给药产生的支气管扩张主要是局部和专指位点的效应，而非全身作用。

药代动力学

该药吸入后30min起效，持续时间至少24小时，健康人吸入5分钟后血浓度达峰值，COPD患者每日吸入一次，2~3周后达稳态。母体化合物终末半衰期达5~6日。

噻托溴铵生物利用度约20%，口腔吸入给药时，大部分药物会被吞下进入胃肠道，但不会被吸收。仅有少量达到作用部位——肺，经肺表面吸收再进入体循环，约有14%用药量以原药随尿液排出，其余主要经粪便排泄，肾功能不全时，肾清除率下降，肝功能不全对药动学无影响。

风险与禁忌

不良反应

药物过量

大剂量使用噻托溴铵可能会引起抗胆碱能作用相关体征与症状，如唾液流量减少、口干、咽喉干燥和鼻粘膜干燥。

药物相互作用

其他抗胆碱药物：尚未对噻托溴铵与其他抗胆碱药物合用进行研究，因此不推荐与其他抗胆碱药物合用。

儿茶酚胺类：该药与盐酸肾上腺素、异丙肾上腺素合用，可能引起心律不齐，甚至可能导致心搏停止。

强心：该药与洋地黄毒苷合用，可导致心律失常的易感性。

利尿药：该药与塞米、氢氯噻合用，可增加发生低钾血症的危险性。

肌肉松弛药：该药与潘库溴铵、维库溴铵合用，可增强其神经-肌肉阻滞作用。

单胺氧化酶抑制剂：该药与异烟肼、呋喃唑、酮康唑、苯乙肼、溴法罗明、托洛沙酮等单胺氧化酶抑制药合用，可出现毒副反应。

茶碱类：该药与茶碱合用，可增加发生低钾血症的危险性。

β2-受体激动剂：该药与β2-受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。

特殊人群用药

妊娠期、哺乳期妇女：美国FDA妊娠期用药安全性分级为吸入给药C，哺乳期妇女使用时，应停止哺乳。

儿童：小于18岁者不推荐使用。

老年人：老年性哮喘，特别是高迷走神经活性的哮喘患者尤为适用。

禁忌与慎用

对噻托溴铵、异丙托溴铵和阿托品及其衍生物过敏者应禁用。闭角型青光眼和前列腺增生以及膀胱颈部梗阻的患者慎用。中、重度肾功能不全患者慎用。

注意事项

该药不用于支气管痉挛急性发作的初期治疗，亦不用于急性症状的缓解治疗。该药可引起头晕、视物模糊，可能影响驾驶车辆或操作机械的能力。如出现闭角型青光眼的征象，应停用该药。如出现过敏反应，应立即停用该药并考虑替代治疗。如出现支气管痉挛，应立即给予吸入型短效β2盐酸肾上腺素受体激动药（如沙丁胺醇），并停用该药，考虑其他治疗。用药期间应监测第一秒用力呼吸量（FEV1）、最大呼气量或其他肺功能。

耐药性

噻托溴铵舒张支气管的作用比β2-受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药。

风险提示

2008年3月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于思力华（Spiriva，通用名：噻托溴铵/tiotropium 溴化物）的早期安全性警示，称思力华可能会增加脑卒中的风险。

2015年2月1日，英国医疗产品管理局（英国药监机构）警告医疗卫生专业人士，在给伴有某些心脏病的患者处方噻托溴铵吸入剂时应考虑心血管副作用的风险。

历史

噻托溴铵是由德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）制药公司首先发现并进行开发的具有特异选择性的抗胆碱药物，主要用于治疗慢性阻塞性肺病。最早关于噻托溴铵合成工艺的报道出自基本专利EP418716，由德国勃林格殷格翰公司于1990年申请，主要介绍噻托溴铵一水合物及其溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途。后续该公司又逐渐完善了以托品醇盐酸盐为原料制备噻托溴铵原料药的中试及商业化工艺路线。

使用情况

噻托溴铵最早于2002年由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司与辉瑞公司（Pfizer）公司共同在荷兰和菲律宾获准上市销售。2004年获得美国食品药品监督管理局批准，商品名为“思力华（Spiriva）”，获批剂型为吸入粉剂。随后，噻托溴铵粉吸入剂和噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂分别于2005年5月、2018年7月在中国获准上市销售。

全球销量

据全球畅销药数据，噻托溴铵销售额从2004年的6.53亿美元增长到2013年的峰值47.19亿美元，2015年销售额为39.43亿美元，2016年销售额下降至33.15亿美元。2008-2016年噻托托溴铵全球销售额基本维持在30亿~50亿美元之间。2019年，噻托溴铵在美国的销售额为31亿美元，在欧盟市场的销售额为11.16亿美元。

中国销量

据中国样本医院数据，勃林格殷格翰的噻托溴铵用药金额从2006年的76万元增长到2015年的1.65亿元，2016年销售额为1.90亿元。2018年，中国用于治疗COPD的用药销售额约为5.38亿元，其中噻托溴铵销售占比约为54.8％。2022年，噻托溴铵在中国重点省市公立医院终端的销售额超过1亿元。

化学信息

噻托溴铵为将东莨菪碱季铵化，并将其托品酸改造为二噻酚乙醇酸而衍生出的药物。其化学信息如下：

专利

专利纠纷

2001年9月28日，勃林格殷格翰公司向国家知识产权局申请了名为“结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途”的发明专利（简称原专利），2005年10月5日获得授权，专利号为01817143.5，优先权日为200年10月12日。该专利发现了稳定性高的噻托溴铵结晶，要求保护噻托溴铵单水合物晶体的制备及其表征参数，但却没有提供实验数据证明其稳定性效果。2007年10月29日，南京正大天晴公司以该专利不具备创造性为由向中国国家知识产权局专利复审委员会提出了无效宣告请求，其申请的第US5610163号专利，授权公告日为1997年3月11日，早于第01817143.5号发明专利。

2008年9月10日，专利复审委员会作出第12206号无效宣告请求审查决定，宣告勃林格殷格翰公司原专利权全部无效。勃林格殷格翰公司不服该决定，向北京市第一中级人民法院提起行政诉讼。北京市第一中级人民法院，以勃林格殷格翰公司提交的证据不能证明原专利具备创造性，判决维持专利复审委员会作出的第12206号决定（简称原审判决）。勃林格殷格翰公司不服原审判决，于是在2010年又向北京市高级人民法院提起诉讼，请求撤销原审判决及专利复审委员会第12206号决定。2010年12月10日，北京市高级人民法院最终以勃林格殷格翰公司的上诉主张缺乏事实和法律依据，判决驳回勃林格殷格翰公司的上诉请求，维持原审判决。

其他相关研究

噻托溴铵治疗早期慢阻肺完成Ⅲ期临床研究

由广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院牵头，勃林格殷格翰、润东医药研发（上海）有限公司参与的国际首个大型噻托溴铵治疗早期慢阻肺（Tie-COPD）Ⅲ期临床研究。该研究为针对早期没有症状或仅有轻微症状的慢阻肺患者进行用药干预的研究，选择慢阻肺治疗的主流治疗药物长效支气管舒张剂噻托溴铵作为研究药物，安慰剂作为对照组，观察了治疗2年期间患者肺功能的变化，以及生活质量、急性加重、安全性等。Tie-COPD研究共招募了841例Ⅰ～Ⅱ期慢性阻塞性肺病受试者，共计585例受试者完成了2年的随访。这是国际上首次对无症状（或极少症状）的早期慢阻肺患者进行前瞻性的干预研究，为慢阻肺的早诊早治提供了新策略，即使是对无症状的慢阻肺患者也能获得较为显著的肺功能改善，延缓肺功能下降，提高生活质量，为以后慢阻肺的早期治疗提供了高质量的循证医学证据。