朗格汉斯细胞组织细胞增生症(一种罕见病)

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans 细胞 histiocytosis，LCH）是一种未成熟树突状细胞异常增生导致的肿瘤性疾病组织细胞疾病，旧称“组织细胞增生症X”。目前认为LCH是一种炎性髓系肿瘤，被收录在第一批罕见病中。2017年版WHO组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中将其与Erdheim-Chester病（ECD）共同分为L组。LCH临床表现多样，包括单灶、单系群多灶、单系统肺（吸烟相关）和多系统疾病，全身各器官及系统均可受累，表现可以是自然消退、迅速恶化或进展至死亡、复发或康复。该肿瘤多见于儿童，每年有50 000~60 000例儿童罹患此病，其中一半以上在1~15岁之间确诊，1~4岁是确诊高峰。局灶性LCH患者只需最低限度治疗，甚至无需治疗，而累及多器官者可能需要细胞毒性药物和类固醇治疗。LCH病程难以预测，从自愈到慢性病程甚至暴发性恶化均可发生，应及时为终生症状管理做好准备。

病因

目前发现约50％LCH患者的病变组织存在着BRAFV600E突变，在BRAF野生型患者中，33％～50％可以发现MAP2K1（编码MEK1的基因）突变或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中其他基因突变（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突变可发生在造血细胞的不同发育阶段，这也会影响LCH的临床表现和分型。例如，如果突变发生于骨髓干祖细胞阶段，临床多表现为多系统高危型，而仅发生于朗格汉斯细胞阶段时，则多表现为单系统低危型。因此，目前认为LCH是一种以MAPK信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，属于炎性髓系肿瘤。

流行病学

LCH的年发病率估计为0.5/100 000～5.4/100 000，男性稍多，本病常见于儿童，成人LCH发病率低。每年有50 000~60 000例儿童罹患此病：一半以上在1~15岁之间确诊，1~4岁是确诊高峰。Kaatsch]报道，LCH 1岁以内诊断率为25/100万。Minkov等报道，假设1岁以内LCH的发病率变化不大，估计新生儿的发病率为1/100万，其中单系统LCH（single-system LCH，SS-LCH）占41%，多系统LCH（multisystem LCH，MS-LCH）占59%；在MS-LCH中，累及风险器官的病例占75%。

病理生理学

临床表现

LCH的临床表现多种多样，可表现为温和无症状的单器官受累，也可表现为严重的急进性多器官受累。病情从轻至重差异很大，因此容易被误诊和漏诊。LCH的临床表现主要包括：

成人LCH

成人LCH分类

成人LCH表现

儿童LCH

儿童LCH分类

新生儿LCH的表现主要有两类。一类单纯局限于皮肤损害，也称Hashimoto–Pritzker综合征；另一类是弥散性LCH，即多发性硬化症LCH。虽然国外新生儿LCH的病例报道多为新生儿单纯皮肤LCH，但也有报道表明，MS-LCH占新生儿LCH的59%。国内新生儿LCH以MS-LCH为多。皮疹是新生儿MS-LCH最多见的症状。

儿童表现

在新生儿期，LCH的皮损通常表现为红斑、脓疱、水疱，并伴有溃疡、结痂和脱屑，常误诊为先天性感染性疾病[，MS-LCH均有皮肤损害。研究发现，除皮疹之外常见的临床表现为肝脾肿大、淋巴结肿大、腹泻、呼吸窘迫、影像学肺部浸润、血小板减少等，最常受累的部位依次为皮肤、肺、肝、脾、淋巴结、骨骼、胃肠道、骨髓、黏膜、甲状腺及垂体等，受累器官和系统中，风险器官受累占90%。有报道，2岁前发病的多发性硬化症LCH患者病死率较高。Minkov等也曾报道，婴儿MS-LCH的生存率低于儿童MS-LCH。这与小年龄组MS-LCH累及风险器官概率较高有关。

检查诊断

检查指标

诊断方法

病理诊断是LCH诊断的金标准。LCH的典型病理表现：光镜下可见分化较好的组织细胞增生。此外，可见泡沫样细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和多核巨细胞。慢性病变中可见大量含有多脂质性的组织细胞和嗜酸粒细胞，形成嗜酸细胞肉芽肿，增生中心可有出血和坏死。除了上述光镜下特点外，确诊还需要免疫组化检查，巨细胞的CD68、CD1a、S100及langerin（CD207）均为阳性。电镜检查可见朗格汉斯巨细胞，这种细胞是一种体积较大的单个核细胞，直径可达13μm，胞体不规则。胞浆中可见被称为朗格汉斯颗粒或者Birbeck颗粒的分散的细胞器，颗粒长190～360nm，宽33nm，末端可呈泡沫样扩张，形态如网球拍。细胞核不规则，常呈扭曲状，核仁明显，多为1～3个。约50％的LCH患者存在BRAFV600E基因突变。

鉴别诊断

主要需要与其他组织细胞疾病相鉴别，如ECD和未定类树突细胞肿瘤。

LCH和ECD鉴别诊断

ECD是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症。在2017年版WHO组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中，将其与朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）共同分为L组。病理是鉴别诊断的金标准。ECD病变组织中CD1a、CD207均为阴性，同时电镜下无LCH特征性的Birbeck颗粒。但由于LCH与ECD发病机制中均为MAPK信号通路激活，目前发现有LCH与ECD同时存在患者，可为单一病灶中，同时有LCH和ECD的病理表现；也可为全身不同病灶，分别表现为LCH和ECD。

LCH和未定类树突细胞肿瘤鉴别诊断

未定类树突细胞肿瘤是一种罕见的起源于朗格汉斯细胞的前体细胞肿瘤，其CD1a可以为阳性，但CD207为阴性，同时电镜下无LCH特征性的Birbeck颗粒。

治疗

治疗方案的发展

多发性硬化症LCH患者的治疗方案在1991年LCH-Ⅰ治疗协议开始前，没有统一意见。1991年起，3个标准化治疗协议开始陆续试用。LCH-Ⅰ治疗协议（1991年至1995年）比较了强的松+长春碱/依托泊苷这2种方案的疗效（治疗反应、失败、复发率）。结果发现，2种方案的疗效以及初始反应、复发率和病死率差异均无统计学意义。LCH-Ⅱ治疗协议（1996年至2001年）比较了2种方案。方案A是强的松和长春碱联用，方案B是强的松、长春新碱和依托泊联用。结果发现，方案B在治疗反应、存活或复发率方面没有显示更优的额外治疗性益处，且不优于LCH-Ⅰ治疗协议。LCH-Ⅲ治疗协议（2001年至2008年）将多发性硬化症LCH患者分为2类，即风险器官受累和未受累。结果发现，风险器官受累患者接受的强的松+长春碱+甲氨蝶呤方案在治疗反应、存活、复发和远期后遗症率等方面并不优于强的松+长春碱方案，且毒性明显增大。与LCH-Ⅰ和LCH-Ⅱ治疗协议相比，LCH-Ⅲ治疗协议的强的松+长春碱方案治疗反应更好，5年复发率更低。风险器官未受累的患者均使用强的松+长春碱方案，结果发现，接受为期12个月治疗的患者的5年复发率明显低于接受6个月治疗的患者。接受12个月治疗的患者的5年复发率低于LCH-Ⅰ和LCH-Ⅱ治疗协议

对于成人LCH治疗，首先根据患者受累为单器官、单系统或多系统受累选择不同治疗方案。单器官、单系统部分局部治疗有效，如单独肺LCH部分患者通过戒烟可以改善，单独垂体LCH放疗部分患者有效。而多系统受累的LCH则以全身治疗为主。目前的治疗方案多采用针对髓系肿瘤的药物组成。对于临床疑诊LCH的患儿，应高度重视淋巴结大小的观察和随访，同时应尽早完成淋巴结活检。目前检索到的相关文献均强调对系统性LCH病例进行彻底诊断检查的必要性，认为每例LCH患者都需要从最初的病情检查开始进行系统长期随访，包括那些没有多系统累及证据的患者。

一般治疗：如有中枢性尿崩患者对症使用醋酸去氨加压素控制尿量，如有其他垂体下丘脑受累导致的内分泌指标改变，可行相应的替代治疗。如出现气胸应对症行胸腔闭式引流。

单焦点 LCH

单灶性LCH在成人中通常可以治愈，在许多情况下局部治疗可能就足够了。大多数颅骨病变可以在有限的刮除术后消退，无需假体。如果手术切除成功，则辅助治疗没有确定的作用。根据病灶部位的不同，病灶内皮质类固醇治疗（如甲泼尼龙或曲安奈德），或特别是在伴有软组织成分的情况下，放射治疗可能提供极好而持久的反应。如果诊断性活检后症状迅速消失，即使不进一步治疗，也可以缓解。

单系统PLCH

单独肺LCH患者的治疗应个体化，并考虑呼吸系统症状、肺功能损害程度和疾病的影像学程度。在所有情况下，戒烟（所有形式，包括大麻和电子烟）都是强制性的，这在实践中仍然难以实现。这通常是导致完全缓解的唯一必要干预措施。吸入性皮质类固醇和长效β2受体激动剂联合治疗可能对喘息和中度阻塞性肺病患者有益。气胸的治疗可能特别困难，因为它可能在一半的患者中复发。理想情况下，这些未来可能需要肺移植的年轻患者应避免手术胸膜固定术。下呼吸道感染是PLCH恶化的常见原因，应及时治疗。除禁忌证外，建议所有患者接种季节性流感、肺炎球菌和 COVID-19 疫苗。对于症状持续或恶化且对戒烟无反应或无法戒烟的患者，应进行全身治疗。长春碱对PLCH的疗效有限。在多项研究中，克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）的使用与肺功能的改善有关，是首选的全身治疗。其长期影响和耐受性正在一项不受控制的 2 期研究（NCT01473797）中进行评估。血管扩张剂治疗在重度 PLCH 合并动脉性肺动脉高压中的作用尚不明确，应仅供有专科医生使用。121 晚期单系群PLCH患者可能是肺移植的候选者，尽管该疾病可能在移植的肺中复发。MAPK通路抑制在单系统PLCH中的作用值得进一步探索;对现有文献的回顾显示，使用MEK抑制剂曲美替尼成功治疗的单个病例报告。

多焦点和多系统 LCH

多灶性和多系统疾病可以实现长期缓解，并且通常适用几种治疗原则。对于无症状且无关键器官受累（如脑、肝、肺）或终末器官功能障碍的多系统LCH患者，初始期仔细观察和监测是合理的，以确定疾病的节奏。当症状出现或即将出现器官损害时，应开始治疗。由于缺乏前瞻性研究，成人LCH的单系统、多灶性和多系统疾病的最佳治疗仍未确定。大多数回顾性研究都使用了从小儿科 LCH 经验中采用的化疗方案，一些现有的治疗指南体现了这种方法。然而，儿科治疗方案可能会在成人中引起更大的毒性，导致停药并随后降低疗效。此外，编的风险分层系统尚未在成人中得到充分验证。

预防

LCH患者经常出现致残性慢性肌肉骨骼疼痛、疲劳和精神雾化，这会降低他们的生活质量。在某些情况下，既往健康的成年人在出现离散的 LCH 单系统病变时发现他们永远不会恢复到完全功能状态。尽管 PET/CT 成像显示代谢活动消退，但骨病变部位仍然是多达一半患者疼痛的持久焦点。在许多情况下，一系列症状满足疲劳综合征或纤维肌痛的诊断标准。如果有条件，这些患者可能会从转诊到专门服务机构中。

对于新发患者，应谨慎行事，希望症状完全消退，并应及时为终生症状管理做好准备。持续性疼痛的患者通常对大多数可用的镇痛药物反应不理想。一些患者可能会注意到醋甲酯可以缓解疲劳，从长远来看，哌醋甲似乎是安全的。还建议对伴随的抑郁和焦虑进行最佳管理，这可能会改善生活质量、疲劳和慢性疼痛的负担。在许多情况下，由于适应不良的心理状态，患者无法控制的症状被错误地看待，而实际上，相反的可能性更大。专门研究组织细胞增生症的医生应承认并验证患者对这些问题的体验是“真实的”（即，在某种程度上与疾病有关），即使它们难以完全缓解。即使治疗选择有限，这通常也会得到持久的赞赏。对于许多外表看起来很好的患者来说，缺乏对慢性疾病严重程度的认识是一个问题;提醒 LCH 被归类为血液系统肿瘤时，在没有同理心或服务的情况下通常很有用。建议尽早转诊以获得心理支持和咨询以应对慢性疼痛，这可能是许多患者最有益的策略。

预后

LCH的预后取决于器官受累的程度和对治疗的反应。单灶性LCH预后良好，5年总生存率为\u003e90%。在一项纳入 44 例单灶性 LCH 病例的病例中，20% 的患者在其他部位出现疾病复发，但能够成功治疗。单系统PLCH的自然病程是可变的，难以预测;∼50% 的患者在随访 5 年后出现肺功能下降，部分患者会发展为阻塞性肺病。据报道，在早期研究中，单系统 PLCH 的 5 年总生存率约为 70%-80%，在当前时代似乎更有利。PLCH患者中大约一半的死亡是由于呼吸衰竭造成的，后续检测对于识别可能发展为进展性疾病的患者至关重要。多系统/播散性 LCH 的预后通常被认为良好，5 年总生存率约为 90%。甲氨蝶呤和阿糖胞苷最近的 2 期试验表明，肝脏和脾脏受累可能与成人预后较差有关，尽管没有患者接受 BRAF 或 MEK 抑制剂。罕见表型（如硬化性胆管炎和神经退行性LCH）的预后受到保护，但在靶向治疗时代可能会有所改善。随着新疗法对成年患者的LCH特异性生存率的提高，评估和监测其治疗和疾病的长期影响至关重要，包括可能导致过早死亡的新发发病率和继发性癌症。

新生儿LCH发病率为（1~2）/100万，即使确诊，其病程仍难以预测，从自愈到慢性病程甚至暴发性恶化均可发生。新生儿期诊断为MS-LCH的患者预后更差，尤其是确诊时已有风险器官受累的患者。因此，尽早确诊对MS-LCH新生儿十分重要。诊断中除了皮肤活检，应更加重视淋巴结大小的观察和随访，同时应尽早完成淋巴结活检，以提高诊断率和缩短确诊时间。

历史

1865年,英国医生Smith发表了一个患有脓疱病的四岁半孩子的病例，其颅骨上有三个较大孔洞。1868年，德国病理学家Langerhans使用氯化金染色技术，发现表皮中的新型非色素树突状细胞。美国住院医生Hand描述了一个患有多尿症,皮肤病变,颅骨溶解性缺损和眼球突出的幼儿，他最初将其归因于结核病。1924年，德国病理学家Letterer描述了一种特征为出血性和湿疹性皮疹、肝脾肿大、贫血及淋巴结肿大的致命性幼儿疾病。之后这些疾病被统称为组织细胞增多病X。1973年，法国病理学家Nezelof等人将Birbeck颗粒鉴定为正常表皮朗格汉斯细胞的特定结构和组织细胞增多病x的病理学特征。组织细胞增多病X更名为LCH。1987年国际细胞组织学会正式将其命名为朗格汉斯细胞组织增生症，将其为单系统朗格汉斯细胞组织增生症(single system Langerhans cell histiocytosis,SS-LCH)和多系统朗格汉斯细胞组织增生症(multisystem Langerhans cell histiocytosis, MS-LCH)两型。