结核病 :结核杆菌感染引起的慢性传染病

更新时间:2023-05-25 23:53

结核病(tuberculosis)是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的慢性感染性疾病,以肺结核( pulmonary tuberculosis)最为常见,占各器官结核病总数的80%~90%, 是最主要的结核病类型。肺结核是中国法定报告乙类传染病之一。

临床表现为长期低热、咳痰、咯血等。除肺外尚可侵袭浆膜腔、淋巴结、泌尿生殖系统、肠道、肝脏、骨关节和皮肤等多种脏器和组织。

化学治疗是结核病最主要的基础治疗,目标不仅是杀菌和防止耐药性的产生,而且在于最终灭菌,防止和杜绝复发。国际公认的化疗原则是:早期、联合、适量、规律、全程。一线抗结核药物包括链霉素异烟肼利福平 、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。

早期诊断的患者接受正规的抗结核治疗多可痊愈。随着耐药结核病以及艾滋病等免疫力低下疾病的增多,治疗难度加大。无法控制的大咯血是肺结核患者常见的死因。

结核是慢性感染性疾病,化学治疗很难治愈而不复发,因此采用疫苗预防是最好的策略。但尚无理想的结核病疫苗。广泛使用的疫苗是卡介苗,是一种无毒牛型结核分枝杆菌活菌疫苗。

世界卫生组织所公布的2022年全球结核病报告表明,2020年全球新增结核病为580万,2021年新增病例为640万,2020年结核病死亡人数为150万,2021年增加到160万。2022年,结核病是世界第二大单一传染病致死病因,全球有130万人死于结核病。从地理上看,大多数结核病患者分布在东南亚(45%)、非洲(23%)和西太平洋(18%)地区,东地中海(8.1%)、美洲(2.9%)和欧洲(2.2%)所占比例较小。2000-2021年中国结核病发病率一直处于下降趋势。2013年至2023年,中国结核病发病率下降25%,结核病患者治愈率保持在90%以上。

分类

结核分枝杆菌潜伏感染者

机体内感染了结核分枝杆菌,但没有发生临床结核病,没有临床细菌学或者影像学方面活动结核的证据。

活动性结核病

肺结核

根据中国实施的肺结核诊断(WS288-2017),肺结核分为原发性肺结核、血行播散性肺结核、继发性肺结核气管支气管结核结核性胸膜炎等5类。

原发性肺结核

原发性肺结核主要常见于儿童,通常没有症状或者症状较为轻微。患者影像学检查可表现为原发综合征,即X线胸片表现为哑铃型阴影、引流淋巴管炎和肿大的肺门淋巴结。

血行播散性肺结核

血行播散性肺结核分为急性、亚急性和慢性。急性影像学检查具体表现为两肺均匀分布大小、密度一致的粟粒阴影。亚急性或者慢性影像学检查提示病灶位置多位于两肺的中上部,密度和大小一般都不一致,会有融合的表现。

继发性肺结核

根据临床特点,包括浸润性肺结核、纤维空洞性肺结核、干酪性肺炎、纤维空洞性肺结核、结核球以及菌阴性肺结核

气管及支气管结核

气管及支气管结核主要发生在气管及支气管,患者气管及支气管壁不规则增厚,管腔狭窄或阻塞等表现。

结核性胸膜炎

结核性胸膜炎根据临床表现可分为干性胸膜炎和渗出性胸膜炎,干性胸膜炎为胸膜早期的炎性发应,患者影像学一般无明显的表现。渗出性胸膜炎主要表现为胸腔积液

肺外结核

指结核病变发生在肺以外的器官和部位。主要包括淋巴结结核、骨关节结核、消化系统结核、泌尿系统结核病、生殖系统结核以及中枢神经系统结核等。

非活动性结核病

非活动性肺结核病

无活动性结核相关临床症状和体征,细菌学检查阴性,影像学检查符合以下一项或多项表现,并排除其他原因所致的肺部影像改变可诊断为非活动性肺结核:

非活动性肺外结核病

非活动性肺外结核诊断参照非活动性肺结核执行。

病原学

生物学分类

结核分枝杆菌生物分类学上属于放线菌目(Actinomycetes ) 、分枝杆菌科、分枝杆菌属(Mycobacterium)。分枝杆菌属包含结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌。分枝杆菌所致感染中,结核分枝杆菌感染约占90%。结核分枝杆菌再分为人结核分枝杆菌、牛结核分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌。其中人结核分枝杆菌为人类结核病的病原体,而免疫接种常用的卡介苗( 杆菌 CalmetteGuérin, 卡介苗)则来源于牛结核分枝杆菌,利用人结核分枝杆菌与牛结核分枝杆菌的抗原交叉免疫原性提供免疫保护。

生物学特性

结核分枝杆菌细长而稍弯,约0.4μm×40μm,两端微钝,不能运动,无鞭毛或芽胞。不易染色,但经品红加热染色后不能被酸性乙醇脱色,故称抗酸杆菌。

结核分枝杆菌是专性需氧菌,最适宜生长温度为37℃。结核分枝杆菌对营养要求较高,在特殊的培养基中才能生长。常用的培养基为罗氏培养基。结核分枝杆菌培养生长缓慢,增殖周期为15~20小时,至少需要2~4周才有可见菌落,培养是确诊结核病的重要手段,但往往耗时过长,给临床工作带来了较大的影响。

结核分枝杆菌细胞的结构十分复杂,它含有许多结合成大分子复合物的不同蛋白质糖类脂类。结核分枝杆菌的脂质成分中磷脂、索状因子、蜡质D和硫酸脑苷脂与感染致病特点密切相关。除脂质外,荚膜和蛋白质亦是致病性物质。

发病机制

吸入肺泡的结核分枝杆菌可被吞噬细胞吞噬和杀灭,巨噬细胞与树突状细胞吞噬结核分枝杆菌后可以提呈结核抗原,并且释放细胞因子,引起局部免疫反应。结核分枝杆菌可以继续感染新的吞噬细胞并逐渐深入肺泡上皮。此后炎症细胞被募集至病灶处,巨噬细胞逐渐分化并最终形成分层结构的结核结节或结核肉芽肿( granuloma)。随着肉芽肿外周的纤维致密化,进入肉芽肿的血管消失,加剧了巨噬细胞的泡沫化,形成干酪样坏死( caseous necrosis),大部分感染者体内的结核分枝杆菌可以处于静止状态持续存活,处于结核潜伏感染状态。

结核感染的发病机制中,由T细胞介导的细胞免疫( 细胞 mediated 免疫力,CMI)对结核病发病演变及转归产生决定性影响。迟发性变态反应( delay type hypersensitivity,DTH)则是宿主结核分枝杆菌形成免疫应答的标志。DTH是德国微生物学家Robert Koch 在1890年观察到的重要现象,简称为Koch现象。

病理表现

渗出型病变

常常是病变组织内菌量多、致敏淋巴细胞活力高和变态反应强的反映。

增生型病变

当病灶内菌量少而致敏淋巴细胞数量多,则形成结核病的特征性病变结核结节。中央为巨噬细胞衍生而来的朗汉斯巨细胞( Langhans giant cell ) ,周围由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕。增生型病变的另一种表现是结核性肉芽肿,是一种弥漫性增生型病变。

干酪样坏死

为病变进展的表现。坏死区域逐渐出现肉芽组织增生,最后成为纤维包裹的纤维干酪性病灶。

上述三种基本病理改变可以互相转化、交错存在,很少单一病变独立存在,而以某一种改变为主。

传播机制

传染源

开放性肺结核患者的排菌是结核传播的主要来源。

传播途径

主要为患者与健康人之间经空气传播。患者咳嗽排出的结核分枝杆菌悬浮在飞沫核中,当被人吸入后即可引起感染。其他途径如饮用带菌牛奶经消化道感染、患病孕妇经胎盘引起母婴间传播、经皮肤伤口感染和上呼吸道直接接种均极罕见。

易感人群

生活贫困、居住拥挤、营养不良等因素是社会经济落后地区人群结核病高发的原因。免疫抑制状态患者尤其好发结核病。

临床表现

原发结核感染后结核分枝杆菌可向全身传播,可累及肺脏、胸膜以及肺外器官。免疫功能正常的宿主往往将病灶局限在肺脏或其他单一的脏器,而免疫功能较弱的宿主往往造成播散性结核病或者多脏器的累及。除结核病患者外,一般人群中的结核病约80%的病例表现为肺结核,15%表现为肺外结核,而5%则两者均累及。

肺结核

全身症状

发热为肺结核最常见的全身毒性症状,多数为长期低烧,每于午后或傍晚开始,次晨降至正常,可伴有倦怠、乏力、夜间盗汗,或无明显自觉不适。有的患者表现为体温不稳定,于轻微劳动后体温略见升高,虽经休息半小时以上仍难平复;妇女于月经期前体温增高,月经后亦不能迅速恢复正常。当病灶急剧进展扩散时则出现高热,呈稽留热或弛张热热型,可以有畏寒,但很少寒战。

呼吸系统症状

浸润性病灶咳嗽轻微,干咳或仅有少量黏液痰。有空洞形成时痰量增加,若伴继发感染,痰呈脓性。合并支气管结核则咳嗽加剧,可出现刺激性呛咳,伴局限性哮鸣或喘鸣。1/3 ~1/2患者在不同病期有咯血。此外,重度毒血症状和高热可引起气急,广泛肺组织破坏、胸膜增厚和肺气肿时也常发生气急,严重者可并发肺心病和心肺功能不全。

体征

取决于病变性质、部位、范围或程度。粟粒性肺结核偶可并发急性呼吸窘迫综合征,表现严重呼吸困难和顽固性低氧血症。病灶以渗出型病变为主的肺实变且范围较广或干酪性肺炎时,叩诊浊音,听诊闻及支气管呼吸音和细湿啰音。继发型肺结核好发于上叶尖后段,故听诊于肩间区闻及细湿啰音有较大提示性诊断价值。空洞性病变位置浅表而引流支气管通畅时有支气管呼吸音或伴湿啰音;巨大空洞可闻带金属调空瓮音。慢性纤维空洞性肺结核的体征有患侧胸廓塌陷、气管和纵隔移位、叩诊音浊、听诊呼吸音降低或闻及湿啰音,以及肺气肿征象。支气管结核患者可闻及局限性哮鸣音,于呼气或咳嗽末较为明显。

肺外结核

肺结核是结核病的主要类型,此外,其他如淋巴结结核、骨关节结核、消化系统结核、泌尿系统结核病、生殖系统结核以及中枢神经系统结核构成整个结核病的疾病谱。腹腔内结核病变,包括肠结核、肠系膜淋巴结结核及输卵管结核等,在发展过程中往往涉及其邻近腹膜而导致局限性腹膜炎。肾结核( renal tuberculosis)则占肺外结核的15% ,系结核分枝杆菌由肺部等原发病灶经血行播散至肾脏所引起,起病较为隐匿,多在原发性结核感染后5~20年才发病。多见于成年人,儿童少见。女性生殖系统结核则可在出现不明原因月经异常、不育等情况下发现。结核性脑膜炎则可表现出头痛、喷射性呕吐、意识障碍等中枢神经系统感染症状。

诊断

诊断依据和方法

病史和临床表现

凡遇下列情况者应高度警惕结核病的可能性

辅助检查

痰结核分枝杆菌检查

是确诊肺结核最特异性的方法。涂片抗酸染色镜检快速简便,在中国非结核分枝杆菌尚属少数,抗酸杆菌阳性肺结核诊断即基本成立。除非已经化疗的病例偶可出现涂片阳性培养阴性,在未治疗的肺结核患者痰菌培养的敏感性和特异性均高于涂片检查,涂片阴性或诊断有疑问时培养尤其重要。

影像学检查

X线影像取决于病变类型和性质。原发型肺结核的典型表现为肺内原发灶、淋巴管炎和肿大的肺门或纵隔淋巴结组成的哑铃状病灶。急性血行播散型肺结核在X线胸片上表现为散布于两肺野、分布较均匀,密度和大小相近的粟粒状阴影。继发性肺结核的X线表现复杂多变,或云絮片状,或斑点(片)结节状,干酪性病变密度偏高而不均匀,常有透亮区或空洞形成。胸部CT有助于发现隐蔽区病灶和孤立性结节的鉴别诊断。X线影像对于诊断肠道结核、泌尿系统结核、生殖系统结核以及骨关节结核亦具重要价值。

特异性结核抗原多肽刺激后的全血或细胞IFN-γ测定

相较于结核分枝杆菌素试验,在临床上应用更多的是以T细胞为基础的γ-干扰素释放试验( interferon gamma release assays,IGRAs) ,比结核菌素试验有更高的敏感性与特异性。其原理是被结核分枝杆菌抗原刺激而致敏的T细胞,再遇到同类抗原时能产生γ-干扰素,对分离的全血或单个核细胞在特异性抗原刺激后产生的干扰素进行检测,可以反映机体是否存在结核感染。IGRAs 中代表性的是T-SPOT.TB试验,通过检测被结核分枝杆菌特异的早期分泌靶抗原6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)分别刺激后释放y-干扰素的效应T淋巴细胞,以辅助诊断结核感染。

结核分枝杆菌素(简称结素)试验( tuberculin skin test,TST)

中国推广的方法系国际通用的结核分枝杆菌素纯蛋白衍化物( purified protein derivative, PPD)皮内注射法(Mantoux法)。将PPD 5IU(0.1ml)注入左前臂内侧上中三分之一交界处皮内,使局部形成皮丘。48~96小时(一般为72小时)观察反应,结果判断以局部硬结直径为依据:\u003c5mm 阴性反应,5 ~9mm一般阳性反应,10 ~ 19mm中度阳性反应,≥20mm或不足20mm但有水疱或坏死为强阳性反应。然而,PPD与卡介苗(BCG)存在交叉反应,在接种卡介苗的人群中虽无结核感染亦可出现PPD皮试阳性,因此特异性低。此外,在免疫缺陷病患者中,特别是合并HIV感染患者、重症疾病者、年幼儿童及营养不良者,缺乏足够的灵敏度。

分子生物学检测技术

聚合酶链反应(PCR)技术可以将标本中微量的结核分枝杆菌脱氧核糖核酸加以扩增。以Xpert MTB /RIF为代表的盒式诊断技术,可直接从患者新鲜痰液或冻存痰液中检测结核分枝杆菌及其对利福平的耐药性,全程约2小时即获得结果。XpertMTB /RIF 以半套式实时定量聚合酶链反应扩增技术为基础,能自动抽提DNA并扩增rpo B基因。由于95%以上的利福平耐药菌株有rpoB基因变异,而大部分利福平耐药菌株同时对异烟腓耐药,因此不仅可鉴定是否为利福平耐药菌株,又可在一定程度上判断是否为耐多药结核( multi-drug resistant tuberculosis , MDR-TB)菌株。据多中心研究结果表明,以培养法为参考标准,Xpert MTB /RIF的灵敏度为92.2% ,特异度为99.2%。

诊断标准

潜伏性结核感染(latent tuberculosis infection,LTBI)的诊断

潜伏性结核感染是宿主感染结核分枝杆菌后尚未发病的一种特殊状态,以皮肤结素试验或γ-干扰素释放试验阳性而无活动性结核的临床表现和影像学改变为特征。接种BCG的地区由于皮肤结核菌素试验出现假阳性的比率较高,γ-干扰素释放试验更适宜用于诊断潜伏结核感染。

活动性结核的诊断

肺结核分确诊病例、临床诊断病例和疑似病例。

确诊病例

包括干酪样坏死、仅培阳肺结核和仅病理学提示为结核病变者三类。其中涂阳肺结核病例需符合下列三项之一:①2份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性;②1份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性加肺部影像学检查符合活动性肺结核影像学表现;③1份痰标本直接涂片抗酸杆菌镜检阳性加1份痰标本结核分枝杆菌培养阳性。培阳肺结核需同时符合下列两项:①痰涂片阴性;②肺部影像学检查符合活动性肺结核影像学表现加1份痰标本结核分枝杆菌培养阳性。

临床诊断病例

亦称为涂阴肺结核,即三次痰涂片阴性,同时需符合下列条件之一:①胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变且伴有咳嗽、咳痰、咯血等肺结核可疑症状:②胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变且结核菌素试验强阳性或γ-干扰素释放试验阳性;③胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符,且肺外病灶的组织病理学检查提示为结核病变者;④三次痰涂片阴性的疑似肺结核病例经诊断性治疗或随访观察可排除其他肺部疾病者。

疑似病例

以下两种情况属于疑似病例:①5岁以下儿童:有肺结核可疑症状同时有与涂阳肺结核患者密切接触史;②仅胸部影像学检查显示与活动性肺结核相符的病变。

肺外结核的诊断

肺外结核累及的系统、脏器、部位及病变类型多样,确诊需要病变部位的浆膜腔积液及活检标本中获得细菌学证据,因上述标本获取过程困难,同时结核分枝杆菌阳性率较痰标本低,因此肺外结核较难实现病原学确诊。为提高早期诊断率,通常需结合病史、临床表现、实验室及其他检查、诊断性抗结核治疗效果综合诊断。

鉴别诊断

肺癌

中央型肺癌常用痰中带血,肺门附近有阴影,与肺门淋巴结结核相似。周围型肺癌可呈球状、分叶状块影,需与结核球鉴别。肺癌多见于40岁以上男性,多有刺激性咳嗽、胸痛和进行性消瘦。胸片上结核球周围可有卫星灶、钙化,而肺癌病灶边缘常有切迹、毛刺。胸部CT对鉴别有帮助。结合痰结核分枝杆菌、脱落细胞检查及纤支镜检查和活检等能及时鉴别。肺癌和肺结核可有并存,需注意发现。

肺炎

原发复合征的肺门淋巴结结核不明显或原发灶周围存在大片渗出,病变波及整个肺叶并将肺门掩盖时,以及继发型肺结核主要表现为渗出性病变或干酪性肺炎时,需与细菌性肺炎鉴别。细菌性肺炎起病急、高热、寒战,胸痛伴气急,X线上病变常局限于一个肺叶或肺段,血免疫细胞总数和中性粒细胞增多,抗生素治疗有效可协助鉴别;肺结核须与其他病原体肺炎鉴别,如支原体肺炎,关键是病原学检测是重要的鉴别证据。

肺脓肿

肺脓肿空洞多见于肺下叶,脓肿周围的炎症浸润较严重,空洞内常有液平面。肺结核空洞则多发生在肺上叶,空洞壁较薄,洞内很少有液平面或仅见浅液平。此外肺脓肿起病急,高热,大量脓痰,痰中无结核分枝杆菌,但有多种其他细菌,血白细胞总数和中性粒细胞总数增高,抗菌药物治疗有效。慢性纤维空洞合并感染时易与慢性肺脓肿混淆,后者痰结核菌阴性,鉴别不难。

支气管扩张

慢性咳嗽、咳脓痰及反复咯血史,需与继发性肺结核鉴别。X线胸片多无异常发现或仅见局部肺纹理增粗或卷发状阴影,CT有助于确诊。应当警惕化脓性支气管扩张症可以并发结核感染,细菌学检测时应考虑到结核感染的可能。

非结核分枝杆菌肺病

非结核分枝杆菌( nontuberculous mycobacteria ,NTM)指结核和麻风分枝杆菌以外的所有分枝杆菌,其中 NTM肺病临床和X线表现类似肺结核。鉴别诊断依据菌种鉴定。

其他疾病

伤寒白血病、纵隔淋巴瘤等与结核病有诸多相似之处。具体需要结合患者临床表现、体征及辅助检查加以鉴别。

治疗

治疗原则

化学治疗是结核病最主要的基础治疗,简称化疗。其他治疗方法,如对症治疗、手术治疗等均为辅助治疗。化疗的目标不仅是杀菌和防止耐药性的产生,而且在于最终灭菌,防止和杜绝复发。国际公认的化疗原则是:早期、联合、适量、规律、全程。

结核化疗药物

抗结核药物按效力和不良反应大小分为两类:①一线(类)抗结核药物,指疗效好、不良反应小,如链霉素异烟肼利福平吡嗪酰胺乙胺丁醇。②二线(类)抗结核药物,效力或者安全性不如一线药物,在一线药物耐药或者不良反应不能耐受时被选用。包括卡那霉素阿米卡星对氨基水杨酸左氧氟沙星莫西沙星等。

链霉素(streptomycin,SM,S)

链霉素对巨噬细胞外碱性环境中的结核分枝杆菌有杀菌作用。不良反应主要为耳毒性、前庭功能损害和肾毒性等,严格掌握使用剂量,儿童、老人、孕妇、听力障碍和肾功能不良等要慎用或不用。

异烟肼( isoniazid,INH,H)

具有强杀菌作用、价格低廉副作用少、可口服的特点,是治疗肺结核病的基本药物之一。异烟肼对于胞内、外代谢,活跃持续繁殖和近乎静止的结核分枝杆菌均有杀菌作用。小分子的异烟能渗入全身各组织中,可通过血脑屏障,通透比例90% ~95% ,胸腔积液、干酪样病灶中药物浓度高。异烟肼常规剂量不良反应发生率低,主要包括神经炎中枢神经系统中毒和肝脏损害。

利福平( rifampicin,RFP,R)

对胞内和胞外代谢旺盛和偶尔繁殖的结核菌均有杀菌作用,属于利福霉素的半合成衍生物,通过抑制核糖核酸聚合酶,阻止RNA合成发挥杀菌活性。利福平主要从肝脏代谢,胆汁排泄。利福平在组织中浓度高,能穿透干酪样病灶,进入巨噬细胞内。正常情况下不易通过血脑屏障,通透比例仅5% ~25% ,脑膜炎症时可增加药物渗透能力。主要不良反应为胃肠道不适、肝功能损害和药物热。

吡嗪酰胺( pyrazinamide,PZA,Z)

是类似于异烟肼的烟酸衍生物,吡嗪胺能杀灭巨噬细胞内,尤其是酸性环境中的结核分枝杆菌,成为结核病短程化疗中不可缺少的主要药物。吡酰胺被结核菌摄入后经吡嗪酰胺酶转变为吡嗪酸,发挥杀菌作用。胃肠道吸收好,全身各部位均可到达,易通过血-脑屏障,通透比例高达95% ~100%。常见的不良反应为药物性肝炎、高尿酸血症,而皮疹和胃肠道反应相对少见。

乙胺丁醇 (ethambutol,EMB,E)

通过抑制结核菌RNA合成发挥抗菌作用,不易通过血-脑屏障,通透比例10% ~50%。常见不良反应为球后视神经炎、过敏反应、药物性皮疹、皮肤黏膜损伤等。

标准化的抗结核治疗

初治方案

初治患者的定义是既往未接受抗结核治疗或正在接受标准化疗方案用药而治疗短于疗程者以及不规则化疗不足1个月的患者。初治病例的标准化治疗方案分为2个阶段,即2个月的强化期和4个月的巩固期治疗。如新涂阳肺结核患者治疗到2个月末痰菌检查仍为阳性,则应延长1个月的强化期治疗,继续期化疗方案不变。标准方案为2HRZE/4HR方案,即强化期使用异烟肼利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,1次/天,共2个月;巩固期使用异烟肼、利福平1次/天,共4个月。

复治方案

复治标准方案为强化期:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺链霉素和乙胺丁醇,每日一次,2个月;巩固期:异烟肼、利福平和乙胺丁醇,每日一次,6~10个月。巩固期治疗4个月时,痰菌未阴转,可继续延长治疗期6~10个月。简写为:2HRZSE/6 ~10HRE。

以下患者适用于复治方案:①初治失败的患者;②规则用药满疗程后痰菌又转阳的患者;③不规则化疗超过1个月的患者;④慢性排菌患者。

耐药肺结核的治疗

耐药结核病按照耐药程度的不同依次分为单耐药、多耐药、耐多药、广泛耐药四种。单耐药( monoresistance)指结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种抗结核药物耐药。多耐药( polyresistance)指结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药,但不包括同时耐异烟肼、利福平的情况。同时对异烟肼和利福平耐药的结核病称为耐多药结核病。在耐多药结核病基础上同时对喹诺酮类药物耐药且对二线注射类抗结核药物(卡那霉素阿米卡星卷曲霉素以及链霉素)中的一种耐药则称为广泛耐药结核病( extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)。WHO推荐的用于耐药结核治疗的药物共分为5组,第1组药为一线抗结核药,依据药敏试验和用药史选择使用。第2组药为注射剂,首选为卡那霉素和阿米卡星,两者效果相似并存在百分之百的交叉耐药;如对链霉素和卡那霉素耐药,应选择卷曲霉素。链霉素尽可能不用,因其毒性大。第3组为氟喹诺酮类药,菌株敏感按效果从高到低选择是莫西沙星左氧氟沙星和氧氟沙星。第4组为口服抑菌二线抗结核药,首选为乙硫异烟胺/丙硫异烟胺,该药疗效确定且价廉,应用从小剂量250mg 开始,3~5天后加大至足量。第5组药物的疗效不确定,只有当1~4组药物无法制订合理方案时,方可考虑至少选用两种。

WHO推行的孟加拉短程疗法总疗程9~12个月,首先为4~6个月的强化治疗阶段:使用加替沙星(或莫西沙星),卡那霉素,丙硫异烟胺,氯法齐明,高剂量异烟肼,吡嗪酰胺和乙胺丁醇的七联药物;接下来为5个月的巩固治疗阶段:使用加替沙星(或莫西沙星),氯法齐明,吡嗪酰胺和乙胺丁醇的四联药物,但该短程方案仅适用于对诺及二线注射类药物敏感患者。对于组成药物不敏感的人群,仍然采用至少20个月的长程疗法。

手术治疗

化疗的发展使外科治疗在结核治疗中的比值和地位显著降低。但对药物治疗失败或威胁生命的单侧肺结核特别是局限性病变,如一侧肺毁损,不能控制的大咯血等,外科治疗仍是可选择的重要治疗方法。

对症治疗

糖皮质激素抗炎治疗有助于改善结核病严重毒性症状,亦可促进渗出液的吸收,减少粘连,降低远期并发症的发生风险,但需在有充分有效抗结核药物保护下才能予以应用。对于肺结核的大咯血,药物治疗可用垂体后叶素。药物控制无效时可考虑纤支镜止血、支气管动脉栓塞或手术切除。肺结核的大咯血会导致窒息危及生命,应尽早发现窒息征象,立即畅通气道、予以生命支持。

潜伏性结核的预防性治疗

潜伏性结核感染活动或者再活动是活动性结核流行的重要来源。目前在需要应用TNF-α等炎症因子或其受体的拮抗剂以治疗炎症性疾病时,需要予以排除是否存在结核潜伏性感染,对拟使用生物制剂的LTBI者需采取预防性治疗。

免疫治疗

结核病的免疫治疗主要包括免疫调节和免疫重建,前者主要通过免疫调节剂,使机体原有的免疫功能增强,有害的免疫反应减轻或消除;后者是指通过干细胞移植技术恢复或增强患者的细胞免疫功能。通过免疫治疗,可使具有不同免疫功能的结核病患者达到免疫增强、免疫抑制或双向调节作用。现代免疫疗法主要采用疫苗接种、生物应答调节剂等主动免疫治疗。多个疫苗处于临床前研究,以预防性疫苗为主。

生物制剂

疫苗制剂

细胞因子制剂

非特异性制剂

化学药品

宿主导向治疗药品

具有免疫调节作用的药品

预后

早期诊断的患者接受正规的抗结核治疗多可痊愈。随着耐药结核病以及艾滋病等免疫力低下疾病的增多,治疗难度加大。无法控制的大咯血是肺结核患者常见的死因。而肺外结核病,如肾结核未经治疗可导致肾毁损,脊柱结核则是造成波特病的主要病因,生殖系统结核未能得到早期有效的治疗则是造成不孕不育的关键病因。

预防

建立防治系统

根据结核病疫情,为搞好防治工作,仍须强调建立、健全和稳定各级防痨机构,负责组织和实施治、管、防、查的系统和全程管理,按地区疫情和流行病学特点,制订防治规划,并开展防痨宣传,教育群众养成良好文明卫生习惯,培训防痨业务技术人员,推动社会力量参与和支持防痨事业。

早期发现和彻底治疗患者

从当地疫情实际出发,对服务性行业、学校、托幼机构及儿童玩具工作人员等定期健康检查,每1 ~2年1次。在疫情已经控制的地区可开展重点线索调查,而主要应该是门诊因症就诊病例的及时发现和诊断,避免漏诊和误诊。查出必治,治必彻底,只有彻底治疗患者,大幅度降低传染源密度,才能有效降低感染率和减少发病。

疫苗

结核是慢性感染性疾病,化学治疗很难治愈而不复发,因此采用疫苗预防是最好的策略。但尚无理想的结核病疫苗。广泛使用的疫苗是卡介苗,是一种无毒牛型结核分枝杆菌活菌疫苗,自1921年用于预防结核病以来,虽被积极推荐和推广,但对它的作用和价值仍有争论。比较普遍的看法是BCG尚不足以预防感染,但可以显著降低儿童发病及其严重性,特别是结核性脑膜炎等严重结核病减少,并可减少此后内源性恶化的可能性。WHO已将BCG列入儿童扩大免疫计划。中国结核病感染率和发病率仍高,推行BCG接种仍有现实意义,规定新生儿出生时即接种BCG。

预防性治疗

以下对象需要开展结核病预防性治疗:(l)与病原学阳性肺结核患者密切接触的5岁以下儿童结核分枝杆菌潜伏感染( latent tuberculosis infection,LTBI)者;(2)HIV感染者及艾滋病中的LTBI者,或感染检测未检出阳性而临床医生认为确有必要进行治疗的个体;(3)与活动性肺结核患者密切接触的学生等新近LTBI者;(4)其他人群,包括需使用肿瘤坏死因子治疗者、长期应用透析治疗者﹑准备做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者,以及长期应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂的LTBI者。其中(1)~(3)条为重点对象。

历史

结核病是人们比较熟悉的一个古老疾病。考古学者从发掘出的新石器时代人类的遗骨中,发现已有骨结核的存在。在古代木乃伊的骨关节中,亦可见到分枝杆菌样细菌的遗迹。这表明人类在有历史前就已患结核病。中国医学史有关结核病最早的记载见于《黄帝内经》的“虚疡”,它的传染性在东汉华佗的《中藏经》中指出:“传尸者,非一门相传而成也,或问病吊丧而得,或朝走暮游而逢”。唐朝孙思邈:“劳热生虫于肺”已经想到“痹虫"致病的可能。中国古代医学家对结核病已经有了较深的认识,甚至已经考虑到它具有传染性。在对马王堆汉墓汉墓女尸的研究中,也发现了其肺部有钙化点。

结核分枝杆菌是在1882年由德国微生物学家罗伯特·科赫德语:Robet Koch)发现。1944年链霉素抗结核杆菌的特效作用的发现,随之异烟肼利福平(1965年)等特效药物的发明,使结核病的诊断和治疗发生了革命性的变化。1955年底,世界卫生组织(WHO)定于每年的3月24日为世界防治结核病日。

公共卫生

在2015年联合国峰会上通过的“2030年可持续发展议程”中提出,到2030年前消除结核病,艾滋病疟疾和被忽视的热带疾病等流行病,抗击肝炎、水传播疾病和其他传染病。

在传染病防治国家科技重大专项的支持下,中国研发上市了“注射用母牛分枝杆菌”,该制剂用母牛分枝杆菌培养后收集的菌体,经高压均质、灭活后加入稳定剂冻干制成,主要有效成份为母牛分枝杆菌菌体蛋白,经药物效应动力学研究显示,注射用母牛分枝杆菌具有双向免疫调节功能。大规模的Ⅲ期临床研究显示,该产品用于预防LTBI人群发生肺结核,具有安全性好、保护效果稳定、疗程短等优势。

2023年9月召开的第78届联合国大会结核病防治高级别会议上,中国国家卫生健康委员会副主任、国家疾控局局长王贺胜重申了中国终止结核病的承诺,他强调,“中国愿继续支持联合国的工作,与各国一道,加强交流与合作,更加积极、全面地参与全球公共卫生治理,为改善亿万结核病患者的健康和福祉,为建设人类卫生健康共同体做出贡献。”

研究进展

诊断研究

在新型诊断方法研究中,2020年3月J.LL imaFilho团队在Tuberculosis报告了一种新的无需进行PCR的装置,能从痰标本中特异性检测MTB。该研究使用一种精氨酸膜制备生物传感器平台,检测探针和合成靶之间杂交前后的亚甲蓝还原信号,具有较高的敏感度和良好的选择性,未来有望开发一种用于有效诊断结核病患者的即时便携式检测设备。

比起此前使用痰标本检测的模式,舌拭子采样在早发现早诊断方面就能起到非常重要的作用,通过更加可及、方便的检测工具筛查和主动发现结核病人,可以提高检测效率,及早发现患病人群。

治疗研究

Yasuhiko Suzuki研究团队2019年11月发表在Tuberculosis的文章对WQ-3810做了初步介绍。WQ-3810是一种新型抗耐药MTB的氟喹诺酮类药物,通过作用于MTB脱氧核糖核酸螺旋酶发挥作用。WQ-3810的杀菌活性较莫西沙星弱,但WQ-3810对携带G88C突变的DNA螺旋酶变体可能仍然具有抑制作用,该突变体被认为与氟喹诺酮类药品耐药相关。同时,WQ-3810与乙胺丁醇联合应用具有协同作用。

Telacebec(Q203)是一种新型抗结核药品,其可通过抑制细胞色素bc1复合物来影响MTB细胞产能。Andreas H.Diacon研究团队2020年3月在The New England Journal of Medicine报道了其Ⅱ期临床试验初步结果,结果显示,Telacebec(Q203)具有良好的体外和体内抗MTB活性,且随着剂量的增加,抗菌活性逐渐增加。

2024年3月13日,全球健康药物研发中心(GHDDI)主任丁胜在与世界卫生组织共同举办研讨会上透露,一款小分子抑制剂GDI-2取得了快速进展,有潜力大幅缩短结核病治疗的疗程,从标准的4-6个月缩短为仅需1-2个月,并为耐药结核提供新的解决方案,有望于2024年底前达成临床前候选化合物。国家传染病医学中心主任张文宏强调了缩短结核病临床治疗周期的重要性,“我们的团队进行了多项结核病短程治疗方案的研究,将此前多耐药结核2年的治疗周期缩短到6-9个月,将普通型结核病的治疗周期缩短到4个月,通过药物代谢学与动力学研究,提供可及性更高、更符合中国人药物代谢特点的本土方案,提高患者依从性,以现代化的先进结核病消除综合模式,加快结核病消除速度。”

预防研究

Fran9ois Roman研究团队2019年10月报道了新型佐剂蛋白疫苗M72/AS01的Ⅱb期临床试验结果,结果显示其对LTBI者的保护率可达50%,该疫苗已获准在部分低收入国家使用。

流行病学

全球

世界卫生组织公布的《2022年全球结核病报告》表明,2021年全世界估计新增1060万结核病患者,其中600万人是成年男性,340万人是成年女性,120万人是儿童。HIV感染者占总数的6.7%。新诊断的患有结核病并向各国政府报告的病例数从2020年的580万恢复到2021年的640万,仍有约420万未被诊断或未被报告。结核病发病率上升,死亡病例数有所增加。2020年结核病死亡人数为150万,2021年增加到160万。2022年,结核病是世界第二大单一传染病致死病因,全球有130万人死于结核病,仅次于新冠病毒感染(COVID-19),造成的死亡人数几乎是艾滋病的两倍。2022年,全球估算结核发病人数为1060万,与2021年相当。

从地理上看,大多数结核病患者分布在东南亚(45%)、非洲(23%)和西太平洋(18%)地区,东地中海(8.1%)、美洲(2.9%)和欧洲(2.2%)所占比例较小。30个高结核病负担国家占全世界所有估计发病病例的87%,其中8个国家占全球总数的2/3以上:印度(28%)、印度尼西亚(9.2%)、中国(7.4%)、菲律宾(7.0%)、巴基斯坦(5.8%)、尼日利亚(4.4%)、孟加拉国(3.6%)和刚果(29%)。

中国

2000-2021年中国结核病发病率一直处于下降趋势。在30个结核病高负担国家中,中国估算结核病发病数(78.0万)低于印度(295万)和印度尼西亚(96.9万),排位由2020年的第2位降至第3位。2021年中原地区的HIV阳性结核病发病的病例数为1万,约占全国发病总病例数1.3%,远低于全球发病率6.7%。这一数值与2020年(1万)持平,低于2019年(1.4万)。2022年,中国新发患者数为74.8万,占全球结核病感染总数的7.1%。中国的耐多药结核病/利福平耐药结核病患者的治疗成功率仅为51%,低于全球治疗成功率的63%。2013年至2023年,中国结核病发病率下降25%,下降速度超过全球平均水平的两倍,结核病患者治愈率保持在90%以上。截至2023年,中国结核病防治经费总投入较2001年提高了近20倍。

免责声明
隐私政策
用户协议
目录 22
0{{catalogNumber[index]}}. {{item.title}}
{{item.title}}
友情链接: