流行性感冒病毒 :流行性感冒病毒

更新时间:2023-03-27 19:37

流行性感冒病毒简称流感病毒科,是一种急性呼吸道疾病,属于丙类传染病。流感病毒可引起人、禽、猪、马、蝙蝠等多种动物感染和发病,是人流感、禽流感病毒、猪流感、马流感等人与动物疫病的病原。

季节性流感最常由甲型或乙型流感病毒引起,主要发生在冬春季节,北半球从10 月至次年3月为高峰期,而南半球则为4-9月。在热带亚热带国家,季节性流感可以全年发生。流行性感冒病毒一般为球形,直径80~120nm,属于包膜病毒从患者体内刚分离出的病毒体有时候呈杆状或丝状。根据流感病毒科核蛋白基质蛋白反应原性不同,可以分为甲、乙、丙三型。根据流感病毒表面血凝素和神经氨酸酶的抗原性不同,甲型流感病毒又可以分为若干亚型,比如在人群中普遍流行的H1N1、H3N2等类型。已经发现的HA有16种抗原,NA有9种抗原,在人群中流行的甲型流感病毒亚型主要有 H1、H2、H3 和N1、N2。流感病毒容易发生抗原性转变(抗原 shift)和抗原性漂移(antigen drit)两种形式的变异。流感病毒科抵抗力弱,不耐热,56℃下30分钟即可灭活;对干甲醛乙醚化学试剂和干燥、日光、紫外线都比较敏感。

流感病毒在人群中主要通过飞沫、气溶胶等经呼吸道传播,也可经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触感染。感染后会现畏寒、头痛、发热、浑身疼痛、鼻塞、流涕、咳嗽等症状。治疗药物包括神经氨酸酶抑制剂、血凝素抑制剂和 M2 离子通道阻滞剂三种类型,例如,奥司他韦扎那米韦帕拉米韦等;部分中成药也对防治流感也有疗效,例如,连花清瘟胶囊、麻杏石甘汤等。接种流感病毒科新型冠状病毒疫苗、加强体育锻炼,增强自身免疫力可以在一定程度上预防流感病毒的感染。

命名方式

根据世界卫生组织1980年通过的流感病毒毒株命名法修正案,流感毒株的命名包含6个要素:型别/宿主/分离地区/毒株序号/分离年份 (HnNn),其中对于人类流感病毒,省略宿主信息,对于乙型和丙型流感病毒省略亚型信息。

流行历史

季节性流感最常由甲型或乙型流感病毒引起,主要发生在冬春季节,北半球从10 月至次年3月为高峰期,而南半球则为4-9月。在热带亚热带国家,季节性流感可以全年发生。在全球范围内,流感每年造成300 万~500 万严重病例,约50万人因此死亡。甲型流感病毒反应原性易发生变异,多次引起世界性大流行。其中,有3次最著名的流感大流行:一是1918-1919年由H1N1亚型流感病毒引起的1918年西班牙大流感大流行,约有5000万人因此丧生;二是1957-1958 年由H2N2亚型流感病毒引起的亚洲流感大流行,约有 280 万人因此丧生;三是1968-1969年由 H3N2亚型流感病毒引起的香港地区流感大流行,约有75 万人因此丧生。禽流感病毒由甲型流感病毒引起,1878 年意大利首次报道了鸡群中禽流感暴发以来,候鸟迁移使禽流感很快呈全球性分布。世界范围内很多国家和地区,包括中国、美国英国日本墨西哥等地均有禽流感暴发流行的报道。在中国,常见的禽流感型别为 甲型H5N1流感病毒、H5N6、H7N7、H7N9、H9N2亚型。

病毒分类

根据流感病毒科核蛋白基质蛋白反应原性不同,可以分为甲、乙、丙三型。根据流感病毒表面血凝素和神经氨酸酶的抗原性不同,甲型流感病毒又可以分为若干亚型,比如在人群中普遍流行的H1N1、H3N2等类型。已经发现的HA有16种抗原,NA有9种抗原,在人群中流行的甲型流感病毒亚型主要有 H1、H2、H3 和N1、N2。

病原学

形态结构

流行性感冒病毒一般为球形,直径80~120nm,属于包膜病毒从患者体内刚分离出的病毒体有时候呈杆状或丝状。

(1)核衣壳

呈螺旋对称性排列,位于病毒体的中心,主要由分节段的单负链核糖核酸与一个或数个包含 PB1、PB2和PA的RNA依赖的RNA 聚合酶(RNA dependent RNA ploymerase)结合,同时包核蛋白(nucleoprotein,NP),形成核糖核蛋白(ribonucleoprotein,RNP)。

流感病毒科核酸分节段,甲型和乙型流感病毒具有 8个RNA 片段丙型流感病毒只有7个RNA 片段,缺乏形成神经氨酸酶的NA基因片段。第1~6节段分别编码PB2、PB1PA、血凝素、NP 和神经氨酸酶,第7节段核糖核酸编码病毒基质蛋白M1和M2第8节段RNA编码非结构蛋白NS1和NS2。流感病毒的NP 是主要的结构蛋白,与M蛋白一起决定了流感病毒的型特异性,抗原结构稳定,不发生变异,其抗体无中和病毒的能力。非结构蛋白NS1主要功能是可以解除宿主干扰素作用,促进流感病毒科转录和感染进程。

(2)包膜

流感病毒的包膜具有维持病毒外形和完整性的作用,由内层基质蛋白(matrix protein,MP)和外层脂蛋白(lipoprotein,LP)组成。MP 具有型特异性,抗原结构稳定,其抗体无中和病毒能力。包膜上镶嵌有两种重要的刺突,血凝素(hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶(neuraminidase,NA)。HA和NA的结构很不稳定,极易发生变异,一个氨基酸的置换就可以改变其反应原性,成为划分流感病毒科亚型的依据。

(3)血凝素

约占病毒蛋白的 25%,为糖蛋白三聚体,其主要功能是:D凝集红细胞:通过与红细胞表面的糖蛋白受体结合,引起多种动物和人的红细胞凝集。2吸附宿主细胞:通过与细胞表面特异性受体结合而促进流感病毒与宿主细胞的吸附,促进病毒的感染,与流感病毒的组织嗜性有关。3抗原性:流感病毒 HA 刺激机体免疫系统产生保护性抗体,能够特异性中和流感病毒感染和抑制血凝的作用。

(4)神经氨酸酶

约占病毒蛋白的5%、为糖蛋白四聚体,呈纤维状镶嵌于包膜脂质双层中。其主要功能是:D参与病毒释放:通过水解病毒感染细胞表面糖蛋白末端的 N-乙酷神经氨酸,促进成熟病毒体的芽生释放。2反应原性:流感病毒科 NA 刺激机体免疫系统产生特异性抗体,抑制流感病毒的释放与扩散,但是不能中和病毒的感染性。

主要特性

流感病毒抵抗力弱,不耐热,56℃下30分钟即可灭活;对干甲醛乙醚化学试剂和干燥、日光、紫外线都比较敏感。

培育繁殖

流感病毒可以在鸡羊膜腔和尿囊腔中增殖,在人羊膜、狗肾、猴肾、鸡胚等细胞培养中,流感病毒也可以增殖,并且不引起明显的细胞致病变效应,可以通过红细胞吸附试验(hemadsorptiontest)判定病毒感染与增殖的情况。动物雪貂流感病毒科敏感,在小鼠体内连续传代可能增强流感病毒的毒力,引起小鼠肺部广泛性病变或死亡。

变异方式

反应原性变异是流感病毒变异的主要形式,因为构成甲型流感病毒血凝素和神经氨酸酶的抗原结构很不稳定,容易发生变异。变异的形式包括抗原性转变(抗原 shift)和抗原性漂移(antigen drit)两种形式抗原性漂移通常由病毒基因点突变和人群免疫力选择性降低引起,变异幅度小,属于量变,易于发生小规模的流感流行。抗原性转变是甲型流感病毒表面的一种或两种抗原结构发生大幅度的变异,属于质变,可能产生新的亚型流感病毒,而人群对于新发的变异病毒株普遍缺乏免疫力,容易造成流感大流行。

传播机制

传染源

患者是流感的主要传染源,其次是隐性感染者,感染的动物也可能传染人。甲型流感病毒除感染人以外,还可以感染禽、猪马等动物;乙型流感病毒主要感染人和猪,而丙型流感病毒仅感染人。流感病毒在人呼吸道分泌物中一般可持续排毒3~7天。

传播途径

流感病毒在人群中主要通过飞沫、气溶胶等经呼吸道传播,也可经口腔、鼻腔、眼睛等黏膜直接或间接接触感染。人群普遍易感,潜伏期一般为1~4天。流感病毒感染有明显的季节性,北方以冬季为主,南方四季均可发生,其中以夏季和冬季为高发期。

易感人群

人群普遍对流感病毒科易感,大多数为自限性疾病。部分患者会出现并发症,可发展至重症甚至死亡,这部分人群属于流感的高危人群,需特别关注,包括:65岁以上的老人、5岁以下特别是2岁以下的儿童、孕产妇以及具有基础性疾病的患者等。

潜伏期

流感的潜伏期一般为1-7天,多数为2-4天。

临床表现

流感病毒通常引起呼吸道局部感染,不引起病毒血症。流感病毒感染呼吸道上皮细胞后,通过特异性识别受体唾液酸进入宿主细胞,可快速复制增殖并扩散和感染邻近细胞,引起广泛性的细胞空泡变性,随后出现畏寒、头痛、发热、浑身疼痛、鼻塞、流涕、咳嗽等症状。部分患者会因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例,少数病例病情进展快,可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性坏死性脑病或多器官功能不全等并发症而死亡,尤其老年人、年幼儿童、肥胖者、孕产妇和有慢性基础疾病者等都是高危人群,需要重视流感病毒科的致病性。

诊断检查

在流感流行期间,根据典型临床症状可以作出初步诊断,但是确诊或流行监测必须结合实验室检查,主要包括病毒分离与鉴定、血清学诊断,以及免疫荧光法、ELISA 法等快速诊断方法。流感病毒的分离培养,先采集发病3 天以内患者的咽洗液或咽拭子,抗生素清除杂菌后接种于9~11日鸡胚羊膜腔或尿囊腔中,于33~35C育3~4天,收集羊水或尿囊腔进行红细胞凝集试验。人胚肾或狗肾等细胞培养也可以用于流感病毒科的分离。间接或直接免疫荧光法、ELISA 法检测流感病毒抗原,PCR、核酸杂交或序列分析等方法检测病毒核酸等均可以用于流感病毒的快速诊断。

干预治疗

治疗原则

根据患者病情决定居家治疗或者住院治疗。患者早期及时卧床休息、多饮水、维持水盐电解质平衡;进食易于消化和富有营养的饮食;流感病毒感染重症高危人群尽早采取抗病毒治疗,降低重症风险、减少并发症和降低死亡风险、减轻症状、缩短病程、减少家庭传播风险;避免盲目或者不恰当使用抗菌药物,仅在合并细菌感染时方可使用抗菌药物;高热患者酌情使用解热止痛药物,儿童忌用阿司匹林或者含阿司匹林及其他水杨酸制剂。

抗病毒治疗

应在基于对抗流感治疗的潜在获益与风险的评估下启动抗病毒治疗。在决定启动抗病毒治疗前,应考虑有增加抗病毒药物耐药性的风险,进行规范用药。病原学确诊的流感病例建议给予抗病毒治疗,临床诊断病例伴有重症高风险人群抗病毒治疗可以有效降低重症风险。早期应用抗病毒治疗能够缩短临床症状持续时间和降低住院率。

流感病毒科药物

具有抗流感病毒活性的药物是治疗及控制流感的重要手段。根据作用机制,目前抗病毒药物主要可分为神经氨酸酶抑制剂(目前国内已上市的有奥司他韦扎那米韦帕拉米韦)、血凝素抑制剂(阿比朵尔)、病毒RNA聚合酶抑制剂(玛巴洛沙韦和法维拉韦)、M2离子通道阻滞剂(金刚胺和金刚乙胺)等。

中医药治疗

中医学认为,流感属外感类疾病,其发热为外感发热,以六经辨证或卫气营血辨证治疗。中医治疗流感分轻症、重症和恢复期辨证治疗。中医药可以单独使用,也可配合西药联合使用。

对症治疗

高热患者可给予物理降温,酌情使用解热止痛药物,如对乙酰氨基酚布洛芬等。咳嗽明显者给予止咳药物,咳痰明显者给予化痰祛痰药物。出现并发症者积极治疗并发症,合并基础疾病者同时治疗基础疾病。

重症治疗

重症流感患者的治疗原则:尽早予以抗流感病毒科、抗休克治疗、加强器官功能支持、纠正低氧血症及加强肠内外营养支持等综合措施。器官功能支持是决定重症及危重症流感患者转归的重要因素。器官功能支持治疗包括呼吸支持、连续肾脏替代治疗、早期胃肠道营养支持及体外膜肺氧合(ECMO)等。

预防免疫

接种疫苗

接种流感疫苗是预防流感最有效的预防措施之一,可以显著减少感染的风险以及改善感染后的症状,从而降低接种者感染流感病毒和发生严重并发症的风险。《中国流感疫苗预防接种技术指南》推荐,6月龄至5岁儿童、60岁及以上老年人、慢性病患者、医务人员、6月龄以下婴儿的家庭成员和看护人员,以及孕妇或准备在流感季节怀孕的女性为优先接种对象。每年的新型冠状病毒疫苗都会根据流行病学数据中的病毒株变化而更新。为保证接种人群得到最大程度的保护,建议无论前一季节是否接种,在当年流感季节来临前继续接种流感疫苗。

良好习惯

保持良好的个人卫生习惯是预防流感等呼吸道传染病的重要手段,主要的措施包括:

● 用肥皂和温水洗手,尤其是在接触口鼻和眼睛后。

● 尽量减少到人群密集场所活动,避免接触呼吸道感染患者。

● 保持良好的呼吸道卫生习惯,咳嗽或打喷嚏时,用纸巾、毛巾等遮住口鼻。

● 定期清洁和消毒常用物品和表面。

● 保持环境清洁和通风。

健康生活

保持健康的生活方式有助于增强免疫系统,提高抵抗力。包括:

● 均衡饮食,摄入足够的维生素和矿物质。

● 适量的体育锻炼有助于提高免疫力。

● 充足的睡眠对于免疫系统的正常功能至关重要。

药物预防

药物预防不能代替新型冠状病毒疫苗接种,只能作为没有接种疫苗或接种疫苗后尚未获得免疫能力的重症流感高危人群的紧急临时预防措施。可使用奥司他韦扎那米韦等药物,建议在发生流感病毒科暴露后48小时内及时应用。

流行病学

2022年,来自中国科学院深圳先进技术研究院(SIAT)等机构的科学家们通过研究提出了一种新型的制造流感减毒活疫苗方法,即通过利用素质细胞中内源性的泛素-蛋白酶体系统来降解病毒蛋白,从而产生蛋白水解酶靶向性的嵌合甲型流感病毒(PROTAC,proteolysis-targeting chimeric)。

研究进展

2021年,比利时意大利的研究人员于11月3日在专业杂志《Annual Reports in Medicinal 化学(药物化学年度报告)》上发表综述论文:“Which antivirals for the coming decade? (抗病毒药物十年展望)”,介绍了针对十多种常见病毒病(包括狂犬病)药物治疗的研究现状和前景。

流感病毒(IV,包括A型,B型,C型和D型)通常是正粘病毒科(Orthomyxoviridae family)的呼吸道病原体,其基因组由若干负链单链核糖核酸(-ss RNA)片段组成。临床上,甲型流感病毒(IAV)毒株是最重要的,因为它们的基因组有易于重组的倾向从而具有进化优势。这可能有助于出现具有跨物种传播潜力和能逃避新型冠状病毒疫苗或药物压力的高致病性大流行亚型。早期用于流感病毒感染的抗病毒药物,有的能干扰病毒M2离子通道蛋白的活性,如金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine),另一些能干扰病毒表面的神经氨酸酶(NA)的活性,如奥司他韦(oseltamivir)又名达菲(Tamiflu)、扎那米韦( zanamivir)又名瑞乐沙(Relenza)、帕拉米韦(perami室女座)又名Rapivab、辛酸拉那米韦( laninamivir octanoate)又名伊那韦 (Inavir,只在日本被批准),而目前流感病毒科对这些药物都有不同程度的抵抗力;因此,可以预期它们在不久的将来会逐渐被其他具有相似或不同抑制机制的小分子抑制剂所取代。

重要事件

日本学者制出H1N1超级病毒被批疯狂,人类感染必死无疑

2014年7月,为了分析流感病毒H1N1的基因变化,日本东京大学兼美国威斯康星州麦迪逊大学教授河冈义裕研制出一种新变种,变种后的H1N1能够绕过人类免疫系统,被认为是超级病毒。一旦这种夺命病毒外泄,人类将毫无抵抗能力,可能会酿成巨大的灾难。河冈表示,自己的确已研制出这种超级流感病毒科。他表示已把初步研究报告提交给世界卫生组织委员会,并得到好评。但仍有不少科学家对此持谨慎态度,有科学家认为,河冈从病毒株上提炼出人类无法防御的部分,制造出超级病毒,此举过于疯狂。

美科学家制致命流感病毒引争议 可致流感大流行

2014年6月11日,美国科学家表示,他们利用正在野鸭中传播的流感基因片段,制造出与“1918年西班牙大流感”病毒极度相似的一种致命病毒。尽管研究人员认为这项成果有助于应对下一场流感大流行,但这个实验仍被一些人批评为“鲁莽”、“疯狂”和“危险”。这一实验的负责人是威斯康星大学麦迪逊分校的病毒学教授河冈义裕,2011年他与荷兰医学家罗恩·富希耶共同研究甲型H5N1流感病毒病毒的传播能力会如何增强,但其实验方法受到批评。后来相关实验暂停一年,直到2013年才重新启动。

利用雪貂进行的实验显示,新病毒致病能力高于普通禽流感病毒,但低于“1918年西班牙大流感”病毒,不能通过飞沫传播。雪貂由于其呼吸系统的一些特征与人相似,常被用于测试流感病毒科的危害。只要让上述新病毒的一些关键蛋白的7个氨基酸变异,它的传播能力就会显著提高,可以轻易通过空气传播感染雪貂。研究人员认为,新病毒具有在人群中引起流感大流行的可能。

伦敦皇家自然知识促进学会前主席罗伯特·梅教授仍对媒体表示,这一工作“完全疯狂”,整个事件“极度危险”。哈佛大学教授马克·利普西奇同样表示担忧:“即便是在最安全的实验室中,这也是危险行为。科学家不应该冒这样的风险,除非存在强有力的证据表明他们的工作可以拯救生命,但他们的论文没有提供。有一种观点认为,曾造成许多人患病乃至死亡的H1N1流感病毒科就是源于一次实验室事故。

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