更新时间：2023-09-25 14:34
隐球菌病是由隐球菌属中某些种或变种引起的一种深部真菌病，可侵犯皮肤、肺、骨骼等各种器官，但80%以上侵犯中枢神经系统，引起隐球菌性脑膜炎。
近年来，隐脑的发病率呈明显上升的趋势，突出表现在艾滋病人群中，据统计，在美国大约有5%～10%的AIDS患者发生隐脑，而在一些发展中国家,AIDS患者隐脑的发病率更高，如非洲为30%。在我国，隐脑发病以散发、非AIDS人群为主，但已有AIDS与隐球菌病伴发的报道。
隐球菌病的病原菌主要是新生隐球菌，其有3个变种，即新生变种、格特变种和上海市变种，其中上海变种是我们从上海非免疫抑制病人中发现的。此外，尚有浅白隐球菌和罗伦隐球菌引起疾病的报导。应用经典的遗传学方法与新生隐球菌毒力相关的数种表型因子已经得到鉴定:①多糖荚膜 ②产黑色素 ③α-接合型 ④37℃条件下能生长及胞外磷脂酶等。人们已通过遗传学和动物模型研究证实了它们对隐球菌在宿主体内生存的重要性，随着分子生物学技术日益渗透到隐球菌研究领域，近年来与上述毒性因子相关的部分基因已得到鉴定。医科院皮肤病研究所经体外实验研究证实，新生隐球菌的细胞表面疏水性(CSH)、与宿主黏附性、荚膜三者之间无致病相关性，各为独立的表面生物学特性，某些药物如：两性霉素B、氟康唑、植物血凝素、刀豆蛋白A、岩藻糖、2-巯基乙醇及胰酶均能降低CSH和黏附性。另外，我们发现HSP70亦与病原菌的致病有关。最近我们用基因芯片筛选到了若干个新生隐球菌在巨噬细胞诱导下差异表达的基因，为AKD1、CYR1等。这对新生隐球菌的致病机制研究具有重要意义。
隐球菌病的诊断目前主要依赖于痰、尿、皮损分泌物及脑脊液等标本墨汁涂片、真菌培养，隐球菌抗原检测是隐脑的一种简单筛选方法，其中最常采用的方法是天然橡胶凝集试验，后者最大问题是存在一定的假阳性和假阴性，目前仍未得到完全解决。国内实验室已成功建立了ABC-ELISA法、双夹心ELISA法、免疫放射测定法检测新生隐球菌抗原，具有高的检测特异性和敏感性。另外我们也成功地将套式PCR技术及核糖体基因间隔区系列分析法应用到隐脑的诊断中取得了满意的效果。
隐脑起病形式多为亚急性和慢性，少数为急性，本病预后不良，病死率高。首发症状均为非特异性的发热、头痛、头晕、呕吐等，文献报道的误诊率一直很高。没有得到及时正确诊治是隐脑预后不佳的一个重要因素，减少误诊是降低隐脑病死率的一项重要措施。隐脑最常与结核性脑膜炎（小儿结核性脑膜炎）相混淆，对其鉴别需要临床医生提高警惕，凡是拟诊结脑者每次腰穿应做脑脊液墨汁涂片查找隐球菌及做真菌培养以减少隐脑的误诊。
肺隐球菌病的临床表现及影像学特征酷似肺部肿瘤，常可误诊和错诊。肺肿块穿刺物病理或培养应作为肺隐球菌病诊断的金标准。
我们发现皮肤隐球菌病损害的基本特征为传染性软疣样损害，即使出现溃疡、脓疱或乳头瘤样增生等，均可找到传染性软疣样的基本特征，这对临床上的诊断与鉴别诊断有重要价值。
隐脑的治疗是一个具有挑战性的课题，因为在现有的抗真菌治疗情况下，国内外文献报告隐脑的死亡率仍高达25%～60%。我们提出隐球菌性脑膜炎的分期综合治疗方案，即分初期治疗与维持治疗两个阶段，同时联合使用抗真菌剂，这样有利于治疗转归的判断及调整抗真菌剂的种类和用量。初期治疗一般持续8～12周，应用两性霉素B（或两性霉素B脂质体、氟康唑）或与氟胞嘧啶合用，同时鞘内注射两性霉素B以尽快使脑脊液隐球菌培养转阴，随后口服康唑或伊曲康唑维持治疗3～4个月，以完全清除隐球菌防止复发。对艾滋病患者则需要1年以上或终身维持治疗。近10年来我们通过分期综合方案治疗的隐脑病人救治成功率由62.5%提高到了97.5%，复发率为0。
需要指出的是，目前临床上各家报道的治疗成功率和失败率差距甚大，笔者认为主要有以下两方面原因：
1.定义失败率和成功率的标准不一。例如，事实上不少患者治疗后，存在临床表现明显好转而脑脊液培养持续阳性的情况。此时按临床表现或脑脊液培养标准评判显然会出现不同的结果。
2.忽略了不同菌株间内在毒性的差异和对不同药物敏感性的不同。Velez等发现不同新生隐球菌菌株对实验鼠的LD50值是不同的，且菌株的体外对药物的敏感性和体内对药物的反应性间存在关联。Witt等则在临床试验中证实了体外对药物的敏感性可以预测治疗的成功与失败。如氟康唑MIC高的菌株用氟康唑治疗其失败率明显要高。这也为解释临床对照试验增加了困难。对皮肤隐球菌病可用伊曲康唑内服，同时外用酮康唑、联苯苄唑制剂治疗。对肺隐球菌病可用两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑、氟康唑或咪唑类药物与特比芬联用。我们强调对单纯性肺隐球菌病即使采用外科手术治疗，仍需进行足够疗程的抗真菌治疗，以避免转化为隐球菌性脑膜炎。
隐球菌及其他真菌耐药菌株的日益增多，已成为真菌病治疗中的一大难题。除了葡萄牙念珠菌、白吉利毛孢子菌等细胞膜上麦角固醇含量较少具有天然耐药性外，其他所有的真菌都对两性霉素B敏感。但即使是对这些所谓的敏感菌，两性霉素B的治疗也不一定都有效。Stevens认为真菌产生对两性霉素B耐药的主要原因是由于基因突变产生别的固醇代替了细胞膜上的固有的麦角固醇因而使药物失去结合靶位而不能发挥抗菌作用。但有研究室已分离出了与麦角固醇无关的突变耐药菌株，因此真菌对两性霉素B耐药的机理远未得到明确的解释。
近年来陆续有报道对咪唑类药物耐药菌株的出现，目前的研究表明与两个机制有关：
1.真菌染色体上控制多药传递外泵蛋白的基因突变使多药传递外泵蛋白过度表达，该外泵蛋白在ATP酶的作用下可把药物从细胞内泵出细胞外，降低药物在细胞内的浓度，使得真菌产生对咪唑类药物尤其是对氟康唑的耐药性。
2.另一个在分子水平发现的真菌耐咪唑类药物的机理是真菌细胞膜上药物结合靶的改变使咪唑类药物与真菌的结合力下降。该结合靶位是一个与细胞色素P450相关的14-去甲基羊毛甾醇（CYP51A1），CYP51A1基因的突变降低了CYP51A1蛋白与咪唑类药物的结合力及粘附度，使得药物不能发挥有效的作用，因而产生对咪唑类药物的耐药性。真菌基因发生突变的原因尚不清楚，可能与真菌外环境的诱导及滥用抗真菌药物有关。这两种机制可单独起作用或共同起作用导致真菌在各种不同的水平对各种结构各异的相互没有联系的抗真菌药物产生程度不同的耐药性。真菌基因发生突变的原因尚不清楚，可能与真菌外环境的诱导及滥用抗真菌药物有关。
大多数隐脑患者都有免疫防御功能损害，经抗真菌治疗后较易复发。因而解决防御功能缺陷的问题可能与抗真菌药物治疗同等重要。近年来，抗真菌治疗药物合并免疫调节剂治疗已经开展。已有研究表明，真抗菌药物如氟康唑结合应用有关抗体、细胞因子等可以提高抗真菌效能。另外，还可通过γ-干扰素及特异性免疫细胞介素的应用增强患者的主动免疫功能。这方面的研究目前尚处在试验阶段。
从已有资料看，一般认为，对隐脑炎有下列情况的出现可视为预后不良的征兆:
1.精神状态异常;
隐脑是一种严重影响患者生命的深部真菌病，尽管目前国内该病的发病率还不高，但随着艾滋病的可能蔓延，其发病必然呈上升态势。加强对隐脑的基础和临床研究，包括毒性因子及有关新药的研究、体外药敏试验与体内效果相关性研究、真菌耐药机制研究、不断优化治疗方案及并发症的治疗是我们面临的艰巨任务。