不对称有机催化(通过不对称催化剂诱导得到手性分子的反应)

不对称有机催化（Asymmetric organocatalysis）是一种有机化学反应的催化方式，通过不对称催化剂的作用，可以实现手性分子的选择性合成。不对称有机催化于2000年由德国化学家本亚明·利斯特（BenjaminList）和美国化学家戴维·W·C·麦克米兰（DavidW．C．MacMillan）具体提出。其主要原理是用手性催化剂参与不同的有机化学反应以合成手性化合物。2021年诺贝尔化学奖授予了这两名科学家以表彰他们在不对称有机催化方面的发展。

不对称有机催化是以手性有机小分子为催化剂的化学研究领域，它具有官能团兼容性好、对氧气和水不敏感、无金属污染等优点。它能实现新的化学反应模式，与不对称金属催化和酶催化共同成为有机合成化学的重要的策略之一。

不对称有机催化在药物研发、重要手性化学品制备和手性有机材料合成等领域发挥着至关重要的作用。在制药领域，使用不对称有机催化合成手性化学品和手性药物有望降低生产成本，并实现绿色化学、绿色制药。同时，不对称有机催化可以用来制备例如手性醇、手性、手性羧酸等各种手性化学品。不对称有机催化还可以用来合成手性高分子材料，包括手性聚合物和手性共聚物等。

概念

手性化合物的制备方法通常有拆分外销旋转体、手性源合成以及不对称有机催化这三种。但是由于外消旋体在拆分前制备的外销旋产物至少有一半是不需要的，不符合原子经济学的要求；而手性源合成方法所需要的手性物质数量有限，可采用的手性源在逐渐减少，长远来看无法满足人类日益增长的需求。想较于前两种方法，不对称有机催化仅使用少量的手性催化剂通过反应的催化循环就可以获得大量的手性产物。

不对称有机催化是以手性有机小分子为催化剂，使用简单非手性的原料选择性合成手性化合物的单一对映体。在不对称有机催化中，手性有机小分子催化剂一般只含有碳、氢、硫和其他非金属元素，这些物质价格相对较低且反应活性较强。同时，由于不对称有机催化不需要过渡金属，使其避开了重金属的毒性。不对称有机催化是一种环保且较为便宜的合成手性化合物的方法。

常见反应类型

不对称有机催化的常见反应类型有不对称氢化催化反应、异构化催化反应、氧化与环氧化催化反应以及不对称Diels-Alder反应等。

不对称氢化催化反应

不对称催化氢化反应是指在手性催化剂（一般为手性膦配体与过渡金属形成的配位化合物）的作用下，H2对不饱和前手性化合物（称为底物）的加成反应，从而使烯烃转化为烷烃、酮转化为醇、以及亚胺转化为胺等。不对称催化氢化反应体系一般包括手性催化剂、反应底物、氢气（通常需要一定的压力）以及反应溶剂等。不对称加氢的机理可分为三类：经典的内球面机理、经典的外球面机理，以及西格玛复分解机理。前两种机制比第三种机制更常见。内部球体机制涉及基质与金属催化剂的配位，通常包括转移插入、还原消除和氧化添加。外层机制不涉及底物与金属催化剂的配位，也不涉及金属价态的变化。氢阴离子直接转移到不饱和双键上。

不对称异构化催化反应

较常见的不对称异构化催化反应是催化不对称烯烃异构化反应，该反应可用于合成手性碳立体烯属化合物。该反应已成为合成对映体富集烯烃化合物的高效和原子经济策略。使用过渡金属催化或有机催化已经开发出高度对映选择性的方法，提供了从现成的起始材料中容易获得各种具有合成挑战性的手性烯烃的途径。

不对称氧化与环氧化催化反应

不对称催化氧化是一种使用催化剂氧化各种底物以产生对映体富集产物的技术。通常，不对称性是由催化剂的手性引起的。一个命名的反应是Sharpless环氧化，其使用锰-salen配位化合物作为手性催化剂和NaOCl作为氧化剂。烯烃易受不对称二羟基化的影响，而不是不对称环氧化。该方法特别适用于使用衍生自异丙氧基钛和酒石酸二乙酯的催化剂的烯丙醇。叔丁基氢过氧化物是氧化剂。这种转化，即Sharpless不对称二羟基化，获得了诺贝尔奖。同时已经开发了不含金属的不对称烯烃氧化。例如，使用酮的烯烃的施环氧化可以使用果糖衍生的催化剂使其不对称。不对称催化氧化也可用于将烷烃的前手性C-H键转化为手性醇。不对称硫醚对映选择性氧化为亚砜是不对称催化氧化的另一个应用。

不对称二羟化与氨羟化催化反应

不对称二羟基化是一种在目标分子上添加两个羟基的化学反应。手性信息常见于手性催化剂中，在这种情况下，单分子催化剂中的信息可以转移到许多底物分子上，从而放大存在的手性信息的量。不对称二羟基化已广泛用于合成光学活性化合物，包括药物和农用化学品。

不对称氢甲酰化催化反应

不对称氢甲酰化催化反应常见的一种在烯烃上添加一个甲基和两个氢原子的化学反应，该反应具有三维空间选择性。Rh催化的烯烃氢甲酰化是不对称羰基化反应最著名的例子之一。不对称氢甲酰化催化反应在含有一个P-手性膦和双齿P-手性膦配体的杂化双齿配体领域已经取得了较大进展。但是使用基于BINOL的单齿亚磷酸和磷酰胺通常导致较低的对映选择性。

不对称Diels-Alder反应

不对称Diels-Alder（HDA）反应是构建光学活性六元杂环化合物的可用方法之一，在具有广泛生物活性的天然或非天然产物中具有广泛的合成应用。DA反应具有较高的区域选择性和内立体选择性。不对称Diels-Alder反应是一种由二烯和亲二烯形成六元环的化学反应。该反应由手性催化剂催化，手性催化剂在产物中诱导立体化学信息。8-苯基薄荷脑控制器手性诱导的立体化学模型已应用于不对称Diels-Alder反应的实用助剂的设计。

不对称碳-碳键形成反应

不对称碳-碳键的形成是有机化学中的一个基本反应。催化反应中存在许多类型的不对称碳-碳键形成反应，包括不对称Diels-Alder反应、不对称氢化、不对称异构化、不对称氧化和环氧化、不对称加氢甲酰基化和不对称碳-杂原子键形成等。

不对称Aldol反应

不对称羟醛反应是一种将两种羰基化合物（醛或酮）结合形成新的β-羟基基化合物的化学反应。这些产物被称为醛缩醇，来自醛+醇，这是在许多产物中看到的结构基序。2000年，由本亚明等报道的首例由有机小分子L-脯氨酸经由烯胺中间体介导的不对称 Aldol反应，以小分子模拟酶催化的转化历程。他在实验中发现，使用脯氨酸能够有效地进行不对称催化反应。与金属和蛋白酶相比，脯氨酸分子结构简单、成本低而且对环境友好，是化学家们较为追捧的试剂类型。

不对称相转移催化反应

不对称相转移催化是一种利用有机小分子加速反应，诱导立体化学信息的催化。通常选用相转移催化剂（PTC）来催化不对称相转移催化反应。相转移催化剂（PTC）用于促进由水和非极性有机溶剂组成的双相体系中的离子反应。这些催化剂可以穿过两层，被称为两亲性的。著名的PTC是具有长烷基和冠醚的第七代季铵盐。

常见反应方程式举例

程津培、罗三中教授设计了新型手性伯叔二胺催化剂，成功实现了不对称Aldol反应及手性季碳中心的构建。

涂永强教授设计的手性磷酸催化的半片呐醇重排反应，为手性螺醚类化合物的合成提供了高效策略；游书力教授提出的手性磷酸催化的不对称傅克反应，具有良好的区域及立体选择性。

反应原理

不对称有机催化的反应原理基于手性诱导的原理。手性诱导是指手性物质与非手性物质在相互作用时会导致选择性反应，因此，通过选择性诱导的方法可以进行有机化合物的手性控制。不对称有机催化属于化学催化中的非金属催化，即使用有机小分子催化剂进行手性催化。这样可在合成时诱导其中有益的一个对映体含量增加，使不需要的另一个对映体含量降低至最少，极大提高了合成效率。不对称有机催化的通用机理是因为有机小分子对化学反应的加速取决于有机分子间的典型相互作用。在催化循环过程中催化剂和反应底物之间的结合有两种不同的形式，即形成共价加合物，或非键作用，如氢键、形成离子对等。前者叫“共价催化”，而后者通常叫“非共价催化”。

影响因素

影响不对称有机催化的因素主要有反应所使用的催化剂、反应的温度和压力、溶剂和添加剂以及所使用的底物和原料等。不对称有机催化中使用的催化剂可以是手性有机小分子、手性金属配位化合物或手性无机化合物等。不同种类的催化剂具有不同的活性和选择性。其中优良的手性配体在底物不对称中心形成时，不对称配体应结合在中心离子上，而不引起溶剂效应；同时，催化剂活性不应因不对称配体的引入而有所降低；配体结构还应便于进行化学修饰，可用于合成不同的产物。反应温度和压力都会影响有机化合物的反应速率和选择性。某些反应可能需要一定的压力来维持反应体系的稳定性和反应活性。溶剂和添加剂也会影响不对称有机催化的反应速率，有时需要选择特定的溶剂和添加剂来提高反应速率或改善产物纯度。底物和原料的种类以及性质也可能会影响不对称有机催化。

应用

不对称有机催化即利用简单、非手性的原料在有机手性小分子催化剂的作用下制备具有手性元素的相对复杂分子的过程，是获得手性化合物单一对映体的重要手段之一。不对称有机催化在药物研发、重要手性化学品制备和手性有机材料合成等领域发挥着至关重要的作用。

制药领域

合理地将不对称有机催化的研究成果运用到手性化学品和手性药物的合成中将有望降低生产成本，并实现绿色化学、绿色制药。例如上海交通大学张万斌教授团队在合成药物瑞德西韦的过程中，便巧妙使用了一个不对称有机催化反应作为关键步骤，以简短的步骤高效地实现了该手性药物分子的合成。同时，Merck公司的科学家也利用类似的手性有机催化剂对处于临床3期的药物MK-3682进行合成和结构修饰。

手性化学品制备

不对称有机催化可以用来制备各种手性化学品，例如手性醇、手性酮、手性羧酸等。这些手性化学品在香料、农药、液晶等行业中都有广泛应用。

手性有机材料合成

不对称有机催化可以用来合成手性高分子材料，包括手性聚合物和手性共聚物等。手性高分子材料可以用于制备手性光学器件，如光旋转器件、光学存储器件等，还可以用于制备手性药物载体和手性催化剂等。中国南方科技大学化学系何川课题组通过理论指导、实验证实的模式实现了硼手性BODIPYs的首次不对称催化合成。2021年，何川教授课题组利用分子间的不对称CuAAC反应，首次高效、高对映选择性地实现了硼中心手性化合物的催化不对称合成。在这些工作的基础上，作者设想利用BODIPYs离域结构两个吡咯环等价的特性，尝试对双吡咯环的a-碳氢键进行去对称化，从而实现硼手性BODIPYs的构筑。作者具体利用前手性含芳基溴取代的BODIPYs作为底物，通过分子内的碳氢芳基化反应，高效、高对映选择性实现了一系列新型硼中心手性N2O-BODIPYs的合成。

催化剂种类

手性有机催化剂主要分为酸性有机催化剂（如质子-Brønsted酸）和碱性有机催化剂（如氮杂环化合物卡宾，含氮的胺类和含磷、硫的化合物），也可以称之为 Lewis 酸和 Lewis 碱2类。带正离子的质子广义上也可归纳为 Lewis 酸，因为它们可以接受孤对电子的化学物种。

2012年和2016年，Benjamin List 分别设计了具有双轴手性骨架的亚胺双磷酸类（IDP）、亚氨基亚胺焦磷酸盐类（iIDP）和亚胺双磷酰亚胺类（IDPi）等系列有机小分子手性催化剂。这类手性催化剂具有酸性强、活性高的特点。双轴手性骨架为催化剂构建了类似生物酶结构中的受限空间（手性口袋），而手性催化剂的活性中心被包裹在其中，为不对称反应中提供了一种特殊的手性微环境，可进一步提高催化剂对反应的立体控制能力。