更新时间：2023-11-13 17:30
原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)是因骨髓造血组织中原纤维细胞恶性增生，网状蛋白纤维增多和胶原蛋白沉积影响造血，而引起的慢性克隆性髓系疾病，是一种起源于单个恶性造血多潜能细胞培养性扩张的恶性疾病。临床特点为起病缓慢、脾脏常明显肿大，外周血中出现幼红和幼粒细胞，骨髓穿刺常干抽和骨髓增生低下。
该病主要检查方式有血常规、骨髓穿刺涂片及活检、影像学检查、染色体和基因检测，需要与ET（原发性血小板增多症）、骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征）和继发性骨髓纤维化等疾病相鉴别。原发性骨髓纤维化的治疗策略可依据患者的预后分组进行制定，可采用纠正贫血、细胞毒药物、芦可替尼等进行治疗。
原发性骨髓纤维化疾病多发生于中老年人，但儿童甚至婴儿亦可见到。男女发病率相等，白种人较其他种族多见。
原发性骨髓纤维化病因尚不明确。50%以上的患者可检测到JAK2 V617F突变。此外约8%~10%JAK2 V617F阴性的原发性骨髓纤维化患者中有MPL W515L/K突变，MPL突变直接激活JAK-STAT信号神经通路。约80%~88%的原发性骨髓纤维化患者中可检测到CALR突变。2型CALR突变的患者较1型CALR突变的患者预后差。ASXL1位于染色体20q11.1，可见于约13%~30%原发性骨髓纤维化患者。另外ASXL1突变可能与疾病进展相关，是原发性骨髓纤维化患者的预后指标。
至于髓外造血也是同一异常刺激引起的增生反应；也可能由于骨髓纤维化过度破坏正常的骨髓超微结构，从而使造血前体细胞从骨髓中释放进入周围血，并在肝、脾等髓外器官增殖，而不是代偿作用。
研究表明，80%的原发性骨髓纤维化患者可触摸到肿大的脾脏，22%的患者脾缘在肋下\u003e10cm，17%的患者存在与脾肿大有关的不适。中国的脾肿大的发生率明显低于欧洲，提示脾大在不同种族中可能存在异质性。2018年在美国血液学年会上梅奥诊所报告了从1967-2017年诊断的3023例MPN（慢性骨髓增生病）患者疾病亚组间生存率，发现ET的中位总生存期为18年，PV（真性红细胞增多症）为15年，而PMF只有4.4年，远远低于PV与ET。
大多在50~70岁发病。起病缓慢，约30%的患者诊断时无自觉症状或仅表现有乏力、多汗、消瘦、体重减轻及脾大引起的上腹闷胀感等。严重的患者可有骨痛、发热、贫血、出血。因高尿酸血症，有4%的患者有肾结石及40%可引发痛风性关节炎，几乎所有患者均有脾大，约50%的患者就诊时脾大已达盆腔，质地中等硬度。50%~70%的患者有肝大，多为轻到中度肿大。约有10%~20%的病例合并肝硬化，由于肝血窦周围血管阻塞及肝窦髓外造血引起门静脉血流量增加所致。肝静脉或门静脉内血栓形成可导致门静脉高压或Budd-Chiari综合征。少数患者由于无效红细胞生成可有黄疸。
多数患者有贫血，晚期可有严重的贫血。成熟红细胞有显著泪滴样改变及异形。网织红细胞轻度增多。约70%的患者外周血中出现幼粒、幼红细胞也是PMF的特征之一。
免疫细胞数增多，一般在(10~30)X109/L，很少超过50X109/L，少数患者白细胞可减少。分类中可见到中幼粒、晚幼粒细胞，甚至原粒细胞和早幼粒细胞。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞轻度增加。
血小板计数高低不一，约1/3病例血小板数增高，个别可达1000×109/L。外周血中可见到大而畸形的血小板，偶见巨核细胞碎片或巨核细胞。血小板功能有缺陷。
约有1/3的病例有“干抽”现象。骨髓涂片有核细胞常增生低下，也可为增生象。骨髓活检可见到骨髓细胞增生活跃，粒系、巨核系细胞增生过度，巨核细胞形态异常。骨髓活检见到大量网状纤维组织为诊断PMF的依据。根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同，分为全血细胞增生期，骨髓萎缩与纤维化期，骨髓纤维化及骨质硬化期。
约50%的病例X线检查有骨质硬化征象，骨质密度不均匀性增加，伴有斑点状透亮区，形成所谓 “毛玻璃”样改变；MRI检测常可见斑片状或弥漫性骨硬化病，以及“三明治脊椎”(因椎体上下缘放射密度明显增高而得名)。MRI不能区分原发还是继发性骨髓纤维化，需结合临床体征及其他实验室检测来区分。
约半数的患者确诊时有造血细胞的染色体异常，最常见的为1q部分三体，其他还有del (13q)，del(20q)、8号染色体三体等。检测到JAK2 V617F、MPL W515L/K、CALR等基因突变可为PMF诊断提供克隆性证据。
血清碱性磷酸酶、尿酸、乳酸脱氢酶、维生素B12及组织胺均见增高。2/3的慢性病例血清碱性磷酸酶因骨病改变增加。但随着病程进展逐渐降低。
原发性骨髓纤维化诊断需要符合3条主要标准和至少1条次要标准。
1.PMF的纤维化前/早期
PMF的纤维化前/早期需与ET相鉴别，有血细胞减少的PMF需与骨髓增生异常综合征相鉴别。PMF纤维化期还需与其他MPN继发的骨髓纤维化相鉴别。
2.PMF与继发性骨髓纤维化相鉴别
继发性骨髓纤维化见于恶性肿瘤、感染和暴露于某些物理化学因素（苯、放射线）以及其他疾病（甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、特发性肺动脉高压等）。
3.PMF的脾大
需与其他引起脾大的疾病相鉴别，如毛细胞白血病可有全细胞减少，脾大，伴有骨髓纤维化；慢性肝炎可引起的脾脏肿大及全血细胞减少。JAK2 V617F等MPN相关基因突变阳性、临床表现、多部位、多次骨髓穿刺及活检等有助于鉴别。
治疗的目的是改善骨髓的造血功能，纠正贫血、出血，缓解脾大所至的压迫症状。对骨髓纤维化的治疗策略可依据患者的预后分组来加以制订，并根据患者的年龄和IPSS危险分层选择治疗方案。常见的治疗方案有纠正贫血、细胞毒药物治疗、芦可替尼、脾切除术、脾区照射和α干扰素等。
严重贫血可输红细胞。雄激素及蛋白合成剂有改善骨髓造血功能的作用。约有50%的患者对雄激素有较好的疗效，部分的患者还可使免疫细胞和血小板增多症，但肝病者慎用。合并有溶血性贫血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者，可给泼尼松治疗。红细胞生成素也有一定疗效。小剂量沙利度胺（50mg/d）联合泼尼松[0.5mg/（千克d）]对改善贫血有一定疗效。来那度胺在血小板不低于100×109/L的患者起始剂量为10mg/d，连续服用21天后停用7天，28天为1个周期，同时联合泼尼松（30mg/d），贫血和脾大的有效率分别为30%，42%。
一般用于脾大，骨髓处于增生阶段，周围血细胞减少不明显的病例。常用的有羟基，开始剂量500mg，每日1次，渐加量至每日用量1000~ 2000mg。密切观察脾大和免疫细胞、血小板数，少数患者用药一年内可以改善症状。苯丁酸氮芥联合泼尼松：苯丁酸氮芥每日15mg，泼尼松每日30mg。3~4周一个疗程，可以保持血色素较好的水平和减轻脾大。
芦可替尼用于中、高风险的骨髓纤维化患者，可缩小脾脏和改善疲劳感、盗汗、红细胞输注依赖等症状，用药6个月后40%的患者脾脏缩小，乏力等症状亦可明显改善，同时可显著延长患者的总生存期。芦可替尼的起始剂量主要依据患者的血小板计数水平决定。
脾切除术一般仅限于：①巨脾有明显的压迫症状或现脾梗塞引起的持续性疼痛；②由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，经药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者；③伴有门静脉高压并发食管静脉曲张破裂出血者。对血小板数偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌证。
对明显脾大者，照射后可使症状减轻，脾脏缩小，但疗效短暂，4~6个月后脾又出现肿大，且有使周围血细胞进一步降低的副作用。
α干扰素有抑制正常粒系祖细胞和巨核系细胞增殖作用，但仅少数病例临床症状及体征取得一定程度的缓解。剂量为300万~ 500万U，皮下注射，每周3次，宜长期应用。
异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈PMF的治疗方法，但有相当高的治疗相关死亡率和并发症发生率。对于预计生存时间小于5年且符合造血干细胞移植条件者，应权衡异基因造血干细胞移植相关并发症的风险，判断是否进行异基因造血干细胞移植。
PMF病程长短不一，1~20年不等，中位生存时间2~5年。约有8%~20%的患者最后演变为急性白血病，死因多为严重感染、出血、心力衰竭。
传统治疗药物如羟基脲以及脾区放射治疗和脾切除术对脾大具有一定的治疗效果，但总体疗效较差，相关副作用较多。随着靶向药物的出现，PMF患者脾肿大的治疗得到了根本改变。除JAK1/2抑制剂外，还有许多新兴的靶向治疗药物也在研究当中。如Alisertib是一种Aurora激酶A抑制剂，可通过不同于JAK1/2抑制剂的作用机制改善患者的脾肿大 。