更新时间：2024-09-21 08:27
噻唑是具有两个杂原子的五元环化合物，两个五元杂环化合物可分别看做是呋喃和噻吩的氮取代物，并且按杂原子的位置同属于1，2二唑类。目前已经发现的许多包含有该类结构的具有生物活性的天然化合物。
4-噻唑是噻唑烷 4-位引入羰基的衍生物，在 2-位，3-位和 5-位包含的取代基各不相同。最突出的结构和性质差异取决于与氮原子相邻的 2-位CH2上的取代基团。
对于含有噻唑环的药物来说，得到最广反应用的就是噻唑酮类，如罗格列酮6。它属于新一代的抗糖尿病药物即噻唑二酮类药品，于1999年在美国上市，在2002年就已经超越人工胰岛素成为全球销售第一的降糖产品。罗格列酮本身不会引起身体分泌更多的胰岛素，它是通过帮助身体更有效地利用胰岛素来达到治疗目的。近年来，利用不对称有机催化构建噻唑酮类衍生物的研究备受关注，其中对于噻唑酮类衍生物的不对称构建己经取得了一些突破性的成果。噻唑酮分子上带有很多反应位点，因此能够进行一系列的修饰反应。它们的五元环上存在11个不同的亲核位点和一个亲电位点，这使得它们成为良好的反应底物应用于多种多样的分子合成中。
噻唑酮类化合物的药理学活性
噻唑酮类化合物对组胺H1受体具有抑制作用。Singh等研究了2, 3-二取代-噻唑酮抗组胺H1受体活性，并得到以下结论：苯环4-位带有疏水性取代基或苯环上取代基的电负性增强都能使抗组胺活性增强。Diurno等人设计了一系列2-取代苯基噻唑酮类化合物，发现化合物1及其衍生物能够抑制由组胺引起的豚鼠回肠收缩。化合物构效关系的研究表明，当苯环上取代基的疏水性增强时，与化合物与组胺H1受体的结合能力增强。因此化合物疏水性在抗组胺活性中起着至关重要的作用。
抗结核活性
由于多药耐药性结核病的出现，艾滋病结核病双重感染在世界范围内广泛流行，使得结核病成为世界最担忧的健康问题。近年来，K. Babaoglu等以鼠李糖生物合成路径中的关键酶作为靶点，建立了一个2，3，5-三取代的噻唑酮虚拟化合物库，希望这些化合物可以作为氯的替代品。发现噻唑酮构架可以模拟氯喹，其与靶点的特异性结合因环周围取代基团的不同而改变。这些化合物可以嵌入分支结核分枝杆菌差向异构酶(Rml C)的活性空腔中。选择合成其中结合能力最强的94个化合物进行活性测试，发现其中30个化合物(20 μmol·L−1)在鼠李糖合成实验中对鼠李糖合成的抑制率大于50%。K. Babaoglu等还假设噻唑酮结构是通过模拟二磷酸而起抑制作用的。
心血管作用
噻唑酮化合物的抗心血管疾病作用早有报道，各种2-环戊基(环己基)亚胺2-芳基噻唑酮-5羧酸类化合物，对任意性别的成年猫均有不同程度的降血压作用，但降压持续时间都短于15 min。Suzuki等研究了化合物CP-060S对狗的心脏功能和心肌耗氧量(MVO2)的影响。结果表明，其作用类似于典型的钙通道拮抗剂地尔硫。
抗菌抗生物膜活性
关于噻唑酮类化合物潜在抗菌活性的研究有很多报道。一些类似于文拉法辛(抗抑郁药)结构的新型2，3-二取代-4噻唑酮对枯草芽孢杆菌和大肠杆菌有明显的抑制作用。。其中化合物3具有优异的抗菌活性，初步的构效关系表明：苯环2-位和6-位原子的吸电子作用对抗菌活性有很大影响；噻唑酮和文拉法辛结构的拼接可能提高抗菌活性。Mohamed S. A等将磺胺类药物的潜在活性基团与噻唑酮骨架进行有机结合，合成的化合物4及其类似物表现出与氨苄西林相似的抗菌活性。近年来，细菌生物被膜(bacterial biofilm，BBF)引起的感染日益严重。BBF是由于细菌相互黏连、聚集缠绕其中形成的膜样物，可以抵挡宿主的免疫杀伤，而且具有极强的耐药性。复旦大学上海医学院和中国科学院上海药物研究所合作，以表皮葡萄球菌Yyc G组氨酸激酶功能域作为候选抗菌药物靶点，通过高通量虚拟筛选获得小分子化合物，其中具有噻唑酮结构的化合物对表皮葡萄球菌形成生物膜的杀伤浓度达到6.25 μmol·L−1，远高于万古霉素88 μmol·L−1。
抗真菌活性
Katti等合成的化合物5及其衍生物对2种白色念珠菌菌株和一种新型隐球酵母菌株具有抑制作用，通过连续双倍稀释法测得最小抑菌浓度(MIC)为50 μg·m L−1，并对其他3种真菌菌株具有较好的抑制活性。Dandia等将吲哚环和噻唑酮母环相结合，合成了化合物6和一系列衍生物。测试其抗真菌活性。结果表明对选择的3种菌株具有很好的抗菌活性。在噻唑酮环上引入杂环化合物明显增强了化合物抗真菌活性。
抗癌活性
一系列新型的噻唑酮的酰胺类化合物表现出抗前列腺癌细胞增殖作用。在实验中，分别测试这些化合物对5种人类前列腺癌细胞系(DU-145，PC-3，LNCa P，PPC-1和TSU)和阴性对照组RH7777的抗增殖活性，结果表明有些化合物能够有效杀伤前列腺癌细胞。
环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸转化为前列腺素(PGs)的重要酶。而PGs也是癌症发病机制中的重要物质。有报道利用COX-2抑制剂作为潜在药物预防和治疗癌症，特别是结肠大肠癌。化合物8衍生物能够抑制人类结肠癌细胞株HT-29细胞的增殖，并能抑制其他细胞株如DLD-1的增殖。山东大学药学院和马里兰大学等单位合作，运用计算机虚拟筛选和组合化学手段，设计合成了具有216个化合物的化合物库。测定了这些化合物的抗癌活性并研究了其构效关系。结果表明：在C环上的R2基团可能更接近活性位点，而R1则与之远离；化合物通过2个氢键和3个疏水键和受体相结合。
抗HIV活性
近年来，不断有关于2, 3-二芳基噻唑酮抗HIV活性的报道。部分化合物表现出很高的抗HIV-1受体活性并且具有较低的细胞毒性。它们的作用机制是通过抑制反转录酶从而抑制人类免HIV的。Barreca设计合成了包括化合物9在内的一系列新型的非核逆转录酶抑制剂，与作为先导化合物的苯并咪唑类化合物相比抗HIV活性增强了10倍以上。而且表现出很高的选择性。其中，化合物9的选择性指数高达6470，而半数有效浓度(EC50)达到0.044 μmol·L−1。构效关系的研究表明：分子中的2个共轭系统以及芳环上的氮原子会增强对逆转录酶的抑制活性；增大芳环部分的空间体积也可以提高抗病毒活性。Katti等也报道了新型的抗HIV受体活性的噻唑酮化合物10，EC50达到0.204 μmol·L−1。Ravichandran 等通 过 三 维 定 量 构 效 关 系(3D-QSAR)研究了一些噻唑酮类似物的抗HIV活性。
噻唑酮在有机不对称催化中的应用
到目前为止，噻唑酮在药物中的应用已经得到了广泛的研究，虽然有很多的含有噻唑酮单元的药物已经得到合成应用，但是利用不对称催化的方法对其的研究依然十分有限。在2010年，Ooi小组发表了第一例将噻唑酮应用于不对称催化中的研究。在报道中，作者合成了一个新的Cl-轴对称的手性Binol衍生内胺盐L23，并将其成功的应用到了2－烷氧基噻唑酮的不对称Mannich反应中。产物都以优秀的非对应以及对应选择性获得，并且通过简单的衍生步骤即可得到。随后在2011年，我们小组报道了一个使用奎宁衍生物的有机催化体系，通过该体系，我们成功的实现了2,4-二取代噻唑酮和N－苯磺酰亚胺的Mannich反应。反应取得了优秀的立体选择性，并且得到了一系列的2,4-二取代噻唑酮衍生物。通过细胞实验检测，这些化合物发现具有良好的抗癌活性。这些工作对于后期发展噻唑酮类的手性抗癌试剂具有重要意义。