更新时间：2023-11-20 11:51
强直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）一种慢性炎症性疾病，主要侵犯髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直，是脊柱关节炎（SpA）的常见临床类型。中国患病率0.25%左右，男女比率约1:1，男性病情较重。发病年龄多在20~30岁。16岁以前发病者称幼年型AS，晚发型常指40岁以后发病者，且临床表现常不典型。
AS与遗传、感染、免疫紊乱等多种因素有关，是多基因遗传病，其中主要易感基因是人类白细胞组织相容性抗原HLA-B27。AS的首发症状常为下腰背痛伴晨僵，也可表现为跟腱肿胀、部疼痛及关节活动受限、膝关节痛、眼部充血、畏光、流泪及视物模糊等。症状在夜间休息或久坐时较重，活动后可以减轻。晚期可有腰椎各方向活动受限。随着病情选展、整个脊柱常自下而上发生强直。AS可行C反应蛋白、HLA⁃B27检测、骶髂关节MRI等检查并结合家族史、临床症状等指标确诊。AS尚无根治方法，能通过适度锻炼、药物等综合治疗，控制或减轻炎症，缓解疼痛和僵硬，必要时可手术矫止畸形关节，以达到改善和提高患者生活质量的目的。
与一般人群比，AS患者的生存率可能会降低，男性病死率高于女性。症状通常持续几十年，无论是疾病早期抑或晚期均会对患者工作能力和生活质量有显著影响。有患者可发展成严重的活动受限或危及生命的肌肉骨骼外并发症，影响生存率。
强直性脊柱炎有着遗传易感性多基因模式。研究发现人类免疫细胞组织相容性抗原（HLA⁃B27）与强直性脊柱炎的发生关系密切，为强直性脊柱炎发病的原发关联基因。强直性脊柱炎的家族聚集情况明显，研究结果显示HLA区域内有着强直性脊柱炎易感基因位点。通过计算强直性脊柱炎患者不同亲缘关系的再发风险率，发现在该病的发病过程中有2～6个易感基因发挥作用。
强直性脊柱炎的初始症状一般为关节囊与韧带附着部发生炎症反应，在其病程发展过程中会累及到骶髂关节、骨突关节、肋椎关节及其周围组织，基本病变特征为滑膜改变。在强直性脊柱炎的发病中感染是非常重要的诱因。强直性脊柱炎患者常见的感染病灶主要有上呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道，研究发现强直性脊柱炎的发生与肺炎支原体的感染密切相关。强直性脊柱炎患者通常有泌尿生殖道、胃肠道细菌感染病史，与强直性脊柱炎发生相关的常见病原菌有肺炎克雷伯菌、支原体、衣原体、耶尔森菌、沙门菌、弯曲菌、志贺氏菌属等。在强直性脊柱炎患者中，存在胃肠道亚临床严重反应者占60%，且血清IgA抗体显著上升。强直性脊柱炎活动期与上呼吸道感染密切相关，而与胃肠道、泌尿生殖道感染无关。
强直性脊柱炎的发生与性激素免疫应答、代谢产物异常所造成的内环境失调密切相关。相关研究结果显示，强直性脊柱炎患者的血清促黄体生成激素水平显著升高，睾水平显著降低，雌二醇水平升高。通过采取绒毛膜促性腺激素进行治疗后，雌二醇水平明显升高，雌二醇/睾酮恢复正常，另外患者晨僵、外周关节炎等症状也明显改善。
强直性脊柱炎患者通常迟发型超敏反应较弱，大约90%的强直性脊柱炎患者HLA⁃B27阳性，尽管在血清中缺乏抗自身变性IgG抗体，然而在疾病的活动期，血清IgG、IgA、IgM水平往往明显升高，可见强直性脊柱炎可能同时存在体液免疫功能活跃与细胞免疫功能低下。李强等研究中以165例强直性脊柱炎患者为对象，发现T淋巴细胞亚群CD3、CD4水平较低，提示强直性脊柱炎患者细胞免疫功能低下。强直性脊柱炎患者血清C4、IgA型类风湿因子、循环免疫复合物等均说明该病的发生有免疫机制的参与。
AS的患病率从非洲萨哈兰地区的2/10000到北极北部社区的35/10000不等。1935年至1989年，明尼苏达州奥姆斯特德县的AS发病率估计为十万分之7.3。在同一人群中，1980年至2009年AS的发病率为3.1/100000。
中国AS患病率初步调查为0.3%左右，男∶女为2~4∶1，女性发病较缓慢且病情较轻。发病年龄15~40岁，10%~20%的AS患者在16岁前发病，发病高峰年龄在18~35岁，而50岁以上及8岁以下发病者少见。
已证实，AS的发病与人类免疫细胞抗原（HLA）-B27密切相关，并有明显家族聚集倾向。健康人群HLA⁃B27阳性率因种族和地区不同而差别很大，如欧洲白种人为4%~13%，中国为6%~8%，而中国AS患者HLA⁃B27阳性率高达90%左右。
强直性脊柱炎的病理变化主要表现为炎症、骨侵蚀和异位骨化三个阶段。
本病早期的组织病理特征为肌腱、韧带骨附着点病变，也可发生一定程度的滑膜炎症。常以骨骼关节发病最早，以后可发生关节粘连、纤维性和骨性强直。组织学改变为关节囊、肌腱、韧带的慢性炎症，伴有淋巴细胞、浆细胞浸润，这些炎性细胞成团分布于较小的滑膜血管周围。邻近的骨组织内也可有慢性炎性病灶，但其炎性病灶与滑膜的病变过程无关，关节和关节旁组织、韧带、椎间盘和环状纤维组织有明显钙化趋势。周围关节滑膜炎组织学改变主要表现为滑膜炎浆细胞以IgG型和IgA型为主，滑液中淋巴细胞较多，并可见到吞了变性多核细胞的巨细胞。滑膜炎症很少有广泛侵蚀性和畸形改变。骨骼关节炎是强直性脊柱炎的病理标志，也常是其最早的病理表现之一。骨骼关节炎的早期病理变化包括软骨下肉芽组织形成，组织学上可见滑膜增生和淋巴样细胞及浆细胞聚集、淋巴样滤泡形成，以及含有IgG、IgA和IgM的浆细胞。骨骼的侵蚀和软骨的破坏随之发生，然后逐渐被退变的纤维软骨替代，最终发生骨性强直。脊柱的最初损害是椎间盘纤维环和椎骨边缘连接处的肉芽组织形成。纤维环外层可能最终被骨替代，形成韧带骨赞，进一步发展将形成X线所见的竹节样脊柱。脊柱的其他损伤包括弥漫性骨质疏松症、邻近椎间盘边缘的椎体破坏、椎体方形变及椎间盘硬化。
强直性脊柱炎骨侵蚀的特点是滑膜增生、淋巴样浸润和血管的形成，随之造成骨骼侵蚀和软骨破坏。其局部骨质侵蚀主要由多种炎性因子（包括集落刺激因子、IL-1、TNF-α、TNF-β、IL-6、1，25(OH)2D3、IL-11、PTH、PGE2等）刺激破骨细胞亢进及RANKL/OPG对破骨细胞调节失衡引起。
强直性脊柱炎晚期典型表现为椎体方形变、韧带钙化、脊柱“竹节样”变等脊柱强直畸形，活动受限，甚则残废。其中脊柱周围韧带、关节囊等组织纤维化及异位骨化，是导致脊柱和关节强直致残的直接原因。强直性脊柱炎异位骨化的损害部位常是椎间盘和纤维环，韧带骨赘顺着前纵韧带形成并连接椎间的间隙，最终导致脊柱僵直。异位骨化常见分布：影像学研究表明，新骨形成部位并非随机事件，通过研究患者X线片发现，异位骨化常见于椎骨的后外侧缘。最常出现骨赘的脊柱关节是T10-T11、T11-T12、T12-L1，这可能与椎骨机械受力相关。脊椎受力主要集中在椎体后半部分及椎弓根，这些受力部位与骨赘形成的部位基本一致，推测机械应力可能促进了骨赘的产生和发展，在新骨形成过程中起促进作用。骨赘最先出现于椎体上终板，并继续向上生长，随后与椎体下终板向下生长的骨赘相连，并逐渐形成骨桥。骨桥最早形成于椎骨后外侧缘，可能与此处骨赘优先形成有关，与此同时，椎骨间隙其他尚未完全形成的骨桥也在同步发展，并最终包绕、连接、关闭椎骨间隙，使脊柱失去弹性而僵直。
AS起病隐袭，患者逐渐出现腰背部或骶髂部疼痛和/或僵硬，可有半夜痛醒、翻身困难，晨起或久坐后起立时下腰部僵硬明显，但活动后减轻。部分患者有臀部钝痛或腰骶部剧痛，偶尔向周边放射。咳嗽、打喷嚏、突然扭动腰部时疼痛可加重。AS早期臀部疼痛呈一侧间断性疼痛或左右侧交替性疼痛。多数AS患者的病情由腰椎向胸、颈椎发展，出现相应部位疼痛、活动受限或脊柱畸形。
腰背痛是普通人群中极为常见的一种症状，但大多数为机械性背痛，而AS则为炎性背痛。2009年ASAS炎性背痛专家组推荐炎性背痛的诊断标准为：（1）发病年龄\u003c40岁；（2）隐匿起病；（3）活动后症状好转；（4）休息时加重；（5）夜间痛（起床后好转）；符合上述5项中的4项，诊断AS炎性背痛，其敏感度为79.6%，特异度为72.4%。
附着点炎是AS的典型特征，表现为附着点疼痛、僵硬和压痛，通常无明显肿胀。跟腱附着点炎症时，肿胀可能是突出特征。除跟腱附着点外，足底筋膜、骨、肩部、肋软骨连接、胸骨胸骨柄关节、胸锁关节及髂上嵴等处附着点部位的压痛常提示附着点炎。
外周关节受累是AS常见的脊柱外表现，多表现为以下肢为主的非对称性关节肿胀、疼痛及活动受限。多数受累关节呈良性病程，预后较好，少见有关节残疾。25%~45%的AS患者先出现外周关节受累症状，数年后才出现脊柱受累（腰背痛）症状。除髋关节外，膝及其他关节的关节炎或关节痛症状多为间歇性，临床症状较轻。
导致髋关节疼痛的髋部受累见于25%~35%的AS患者，其致残率更高，预后更差。约94%的髋关节病变出现在发病前5年内，以单侧受累多见。表现为腹股沟、髋部疼痛及关节屈伸、旋转、内收和外展活动受限，负重体位（站立、行走或持重时）疼痛症状加重。病情进展会导致髋部屈曲挛缩，早发AS、附着点病变的患者髋部受累可能更严重。约30%的髋关节受累者最终发生骨性强直，是致残的重要原因。
AS关节外表现包括前葡萄膜炎、银屑病及炎症性肠病。25%~35%的AS患者发生葡萄膜炎，病程越长，葡萄膜炎的发生率越高，多呈急性发作、单侧发病，亦可双侧交替发作，局部疼痛难忍、充血、畏光、流泪及视物模糊。体检可见角膜周围充血和虹膜水肿，如虹膜粘连，则可见瞳孔收缩、边缘不规则，裂隙灯检查见前房有大量渗出和角膜沉积。每次发作4~8周，多为自限性疾病，但有复发倾向，但不影响视力。葡萄膜炎以男性AS患者多见，合并外周关节病变和HLA⁃B27阳性者常见，病程越长，发生率越高。眼部疾病的活动度和严重程度与关节疾病的活动度和严重程度无关。
约50%的AS患者经肠道组织学检查可检出回肠和结肠黏膜炎症，通常无症状。AS患者显性炎症性肠病如克罗恩病和溃疡性结肠炎的发生率分别约为6.4%和4.1%。多达约10%的AS患者存在银屑病，而伴银屑病者比无银屑病者病情更严重，更易出现外周关节受累。
神经系统症状来自压迫性脊神经炎或坐骨神经痛、椎骨骨折或不全脱位及马尾综合征，后者可引起阳萎、夜间尿失禁、膀胱和直肠感觉迟钝、反射消失。少数AS患者出现肺上叶纤维化，有时伴有空洞形成而误认为结核病，亦可因并发霉菌感染而使病情加剧。主动脉瓣关闭不全及传导障碍见于3.5%~10%的AS患者。部分AS患者（10%~35%）可发生肾淀粉样变和IgA相关肾病。
AS的实验室检查结果一般无特异性。50%~70%的活动性AS患者可能出现急性期炎性指标升高，包括红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）升高。偶尔可见正细胞正色素性贫血，最常见于疾病活动性非常高的患者。类风湿因子（RF）多为阴性，但RF阳性并不排除AS的诊断。
HLA⁃B27并无诊断特异性。而HLA⁃B27阴性者只要临床表现和影像学检查符合AS分类标准，亦不能排除AS可能。
骶髂关节X线改变具有确诊意义。骶髂关节炎在X线片上显示为骶髂关节软骨下骨缘模糊、骨质糜烂、关节间隙模糊、骨密度增高及关节融合。通常依据X线骶髂关节的病变程度，放射学分为5级：0级正常；Ⅰ级可疑变化；Ⅱ级轻度异常，可见局限性侵蚀、硬化，但无关节间隙的改变；Ⅲ级明显异常，为中度或进行性骶髂关节炎，伴有以下1项或1项以上改变（侵蚀、硬化、关节间隙增宽或狭窄，或部分强直）；Ⅳ级严重异常，完全性关节强直。骨盆X线亦可见耻骨联合、坐骨结节的骨质糜烂（附着点炎），伴有邻近骨质的反应性硬化及绒毛状改变，可出现新骨形成。脊柱X线片表现有椎体骨质疏松症和方形变，椎小关节模糊，椎旁韧带钙化及骨桥形成。晚期表现有广泛而严重的对称性骨性骨桥，称为“竹节样脊柱”。
高分辨率CT可以清晰显示骶髂关节的结构性改变，如侵蚀、硬化和强直。在临床工作中如X线检查结果不明确，尤其怀疑有结构性改变，或无法行磁共振成像（MRI）检查时，可行CT检查。近年的研究显示，低剂量骶髂关节CT检查的辐射剂量较常规CT明显减少，甚至低于普通骨盆正位X线片，其对结构改变的识别能力明显优于X线片，与普通CT类似，有很好的应用前景。
骶髂关节MRI可以显示急性炎症性改变和结构损伤改变，从而更早发现SpA患者的骶髂关节病变。由于骶髂关节向前倾斜，故应获取骶髂关节的半冠状切面（冠状斜切面）MRI图像。2009年ASAS制定的中轴型SpA分类标准，将MRI发现的活动性骶髂关节炎作为中轴型SpA的主要诊断依据之一，着重强调骨髓水肿与SpA高度相关，是诊断活动性骶髂关节炎的标准。
目前仍采用1984年修订的AS纽约标准。对一些暂时不符合上述标准者，可参考有关SpA分类标准，主要包括欧洲脊柱关节病研究组（ESSG）和2009年国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）制定的中轴型SpA分类标准。
1.下腰背痛持续至少3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；2.腰椎在前后和侧屈方向活动受限；3.胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常参考值；4.双侧骶髂关节炎Ⅱ~Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ~Ⅳ级。
如患者符合第4条，并符合第1~3条中的任意1条可诊断AS。
炎性脊柱痛或非对称性以下肢关节为主的滑膜炎，并符合下述任意1项，可诊断SpA：1.阳性家族史；2.银屑病；3.炎症性肠病；4.关节炎前1个月内的尿道炎、宫颈炎或急性腹泻；5.双侧臀部交替疼痛；6.附着点炎；7.骶髂关节炎。
起病年龄\u003c45岁和腰背痛\u003e3个月的患者，加上符合下述中1项标准：
1.影像学提示骶髂关节炎，加上≥1个下述SpA特征；2.HLA⁃B27阳性，加上≥2个下述其他SpA特征。
影像学提示骶髂关节炎为：（1）MRI提示骶髂关节活动性（急性）炎症，高度提示与SpA相关的骶髂关节炎，或（2）明确的骶髂关节炎影像学改变（根据1984年修订的AS纽约标准）。
SpA特征包括：（1）炎性背痛；（2）关节炎；（3）附着点炎（跟腱）；（4）眼葡萄膜炎；（5）指/趾炎；（6）银屑病；（7）克罗恩病/溃疡性结肠炎；（8）对NSAIDs反应良好；（9）SpA家族史；（10）HLA⁃B27阳性；（11）CRP升高。
该标准覆盖了无影像学表现和有影像学表现的临床类型，其敏感度为79.5%，特异度为83.3%。
外周型SpA的分类标准对目前无炎性背痛、仅存在中轴以外的外周症状的患者，出现有关节炎、附着点炎或指（趾）炎中任意一项时，加上下述其中一种情况，即可确诊为外周型SpA：
1.加上后方任意一项SpA临床特征：（1）葡萄膜炎；（2）银屑病；（3）外阴克罗恩病/溃疡性结肠炎；（4）前驱感染；（5）HLA⁃B27阳性；（6）影像学提示骶髂关节炎。
2.加上后方至少两项其他SpA临床特征：（1）关节炎；（2）附着点炎；（3）指（趾）炎；（4）炎性背痛既往史；（5）SpA家族史。
AS尚无根治方法，如能及时诊断及合理治疗，可达到控制症状并改善预后的目的。应通过非药物和药物等综合治疗，控制或减轻炎症，缓解疼痛和僵硬，保持良好姿势，防止脊柱或关节变形，必要时矫止畸形关节，以达到改善和提高患者生活质量的目的。
非甾体抗炎药（NSAIDs）是目前治疗AS的首选药物，可迅速减轻腰背疼痛，改善晨僵、关节肿痛等症状。NSAIDs治疗效果不佳是患者预后较差的标志。疾病活动期患者应持续足量给药，病情稳定后则按需使用。常用药物有塞来西布（0.2～0.4g/d）、双氯芬酸（75～150mg/d）、美洛昔康（7.5～15.0mg/d）、洛索洛芬钠（60～180mg/d），持续规律服用至少2周。
缓解病情抗风湿药（DMARDs）常用药物有柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特等。柳氮磺吡可延缓AS病情进展并降低血清IgA水平，对急性前葡萄膜炎也有缓解作用。目前，推荐柳氮磺吡啶从小剂量开始服用，0.5g/次，2次/d；之后根据病情和药物反应逐步增加至1g/次，2次/d；服药期间每3～4个月复查肝、肾功能。甲氨蝶呤对外周关节疼痛有缓解作用，可减缓病变骨侵蚀，对中轴关节病变效果不明显，可能原因是外周关节炎性病变在滑膜，而脊柱炎性病变在腱膜起止点。甲氨蝶呤推荐用法：15mg/次，每周1次，连续服用6个月，其不良反应包括肝损伤、消化道不适等。来氟米特作用类似甲氨蝶呤，推荐服用剂量为20mg/d，连续6个月，服药期间每3～4个月复查肝、肾功能。
肿瘤坏死因子抑制剂可特异性阻断肿瘤坏死因子活性，抑制病变进展，适用于规律服用NSAIDs治疗后无效，有关节外症状者。目前常用的药物有依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗。依那西普推荐用法：成人每次25mg，皮下注射，每周2次；也可每次50mg，分2次皮下注射，每周1次。4～17岁患者每次用量为0.4mg/kg，皮下注射，每次最大剂量不超过25mg。阿达木单抗推荐用法：40mg/次，皮下注射，每2周1次，可单独使用或与甲氨蝶呤等药物联合使用。英夫利昔单抗推荐用法：每次3～10mg/kg，静脉滴注，滴注时间\u003e2h，每4～8周1次；或初始剂量每次3mg/kg，静脉滴注，第2、6周相同剂量各1次，以后每间隔8周相同剂量给药1次。
葡萄膜炎可通过散瞳和激素点眼获得较好控制。对难治性虹膜炎可能需要全身用激素或免疫抑制剂治疗。对全身用药效果不佳的顽同性外周关节炎（如膝）积液可行关节腔内注射激素，重复注射应间隔3~4周，一般不超过2~3次/年。对顽固性骶髂关节痛患者，可选择CT引导下骶髂关节内注射激素。附着点炎导致的局部疼痛如跟痛症亦可局部注射激素进行治疗。
充分的药物治疗不能有效缓解病情时，可考虑行颈胸段矫形、胸腰段矫形或髋关节置换手术。对急性脊柱骨折的AS患者可考虑脊柱固定手术。通常情况下，病情稳定期是手术的最佳时期，有利于避免植入物的松动、感染等并发症。
AS患者的总体致残率和经济成本与类风湿关节炎患者相似。与一般人群比，AS患者的生存率可能会降低，男性的标化病死率高于女性。症状通常持续几十年，无论是疾病早期抑或晚期均会对患者工作能力和生活质量有显著影响。应强调AS的临床病程和疾病严重程度有很强的异质性，部分患者病情反复发作、持续进展，另一部分可能长期处于相对稳定状态。仅局部受累的轻度AS患者可以几乎不影响机体功能和工作能力。然而，亦有患者可发展成严重的活动受限或危及生命的肌肉骨骼外并发症，影响其生存率。由于疾病活动度存在波动和个体差异，应强调在风湿免疫病专科医师指导下长期随诊。
多个指标对判断AS的预后有参考价值，包括髋关节炎、腊肠指/趾、NSAIDs疗效差、CRP升高、腰椎活动度受限、寡关节炎和发病年龄\u003c16岁。其他一些因素亦可能与AS预后不良相关，如吸烟、进行性加重的放射学改变、活动性病变（由疾病活动指数评定）、功能障碍（自我报告评估）、受教育程度较低、存在其他与SpA相关的疾病（如银屑病、炎症性肠病）、男性、葡萄膜炎病史、各种涉及动柔度（能够快速、反复弯曲，扭转和伸展）或身体震动的职业活动（如驾驶卡车或操作重型设备）。另外诊断延迟、治疗不及时和不合理，以及不坚持长期功能锻炼者预后差。
AS是脊柱关节炎（SpA）的原型。2009年国际脊柱关节炎评估协会（ASAS）将主要累及中轴的SpA称为中轴型SpA，包括AS及X线检查未明确骶髂关节炎改变的中轴型SpA，后者称为放射学阴性中轴型SpA。尚不明确上述类别是有重叠的不同疾病，抑或单一疾病在发展进程或严重程度上的不同阶段。
强直性脊柱炎发病中，HLA⁃B27的作用机制主要包括HLA⁃B27 表达异常、HLA⁃B27折叠错误、关节肽假说；相关研究分析了强直性脊柱炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病等相关疾病的基因芯片，研究发现了113个与强直性脊柱炎相关的非MHC位点。
Bowness等研究发现，强直性脊柱炎患者的关节滑液及胃肠道中存在该种二聚体形式表达，其激活杀伤细胞Ig样受体（KIR），促进Th17细胞分化，Th17细胞凋亡减少，产生越来越多的IL-17。
HLA⁃B27折叠错误时，将难以转输至细胞膜，从而会在内质网上累积，引起内质网应激反应，即发生未折叠蛋白反应（UPR），导致炎症反应的发生，最后发生强直性脊柱炎。
通过分析定量HLA⁃B27多肽组后认为假定的关节肽将会结合强直性脊柱炎相关B27亚型，从而导致异常免疫反应的发生。
有学者在2007年首次关联分析了强直性脊柱炎全基因组，发现了2个非MHC点位，即IL-23R、ERAP1。相关研究分析了强直性脊柱炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病等相关疾病的基因芯片，一共发现了113个与强直性脊柱炎相关的非MHC位点。