依诺肝素钠(低分子肝素) - 知识百科yizesci.com

依诺肝素钠（Enoxaparin 钠）是一种具有抗凝血药性的低分子肝素，用于治疗和预防静脉血栓栓塞以及体外循环期间防止血液凝固，也可用于治疗不稳定型心绞痛。

依诺肝素钠用量过大可引起自发性出血，最早出现的为血尿和消化道出血，严重内出血表现为腹痛、腹胀、背痛、小儿动力性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛。偶见变态反应。长期使用有时反而可形成血栓。外用罕见皮肤刺激或过敏反应。注射部位出现瘀斑，甚至出现严重皮疹。

对依诺肝素钠、肝素及其他低分子量肝素过敏的患者，凝血障碍患者，有依诺肝素钠或其他肝素诱导血小板减少史者，活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤患者，急性心内感染患者，重度肾功能衰竭患者，出血性脑卒中患者以及尚未被控制的高血压患者禁用。

依诺肝素钠已纳入医保，依诺肝素钠注射液为医保乙类药品。

医学用途

适应证

（1）预防深静脉血栓形成和肺栓塞。

（2）治疗已形成的急性深静脉血栓。

（3）不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者急性期的治疗。

（4）血液透析过程中防止体外循环内血栓形成。

用法与用量

（1）预防深静脉血栓形成：①外科患者预防静脉血栓栓塞性疾病：中度血栓形成危险时，皮下注射，一次2000U（0.2ml）、一日1次，或一次4000U（0.4ml）、一日1次；普外科手术时，术前2小时给予第一次，皮下注射；高度血栓形成倾向时，推荐剂量为术前12小时开始给药，皮下注射，一次4000U（0.4ml），一日1次，治疗一般持续7～10日。某些患者适合更长的治疗周期，若有静脉血栓倾向，应延长治疗至静脉血栓栓塞危险消除且患者不需卧床为止。在矫形外科手术中，一次4000U，一日1次，连续3周，临床可有效获益。②内科患者预防静脉血栓栓塞性疾病：皮下注射，一次4000U（0.4ml），一日1次。治疗最短应为6日，直至患者不需卧床为止，最长14日。

（2）伴有或不伴有肺栓塞的深静脉血栓治疗：皮下注射，一次150U/kg，一日1次；或一次100U/kg，一日2次。合并肺栓塞时，一次100U/kg，一日2次。疗程一般为10日。应在适当时开始口服抗凝药治疗，并应持续依诺肝素钠治疗直至口服抗凝药达到抗凝治疗效果（INR：2.0～3.0）。

（3）不稳定型心绞痛及非ST段抬高型心肌梗死的治疗：皮下注射，一次100U/kg，每12小时1次，应与小剂量阿司匹林合用，直至临床症状稳定，一般疗程为2～8日。

（4）血液透析体外循环中防止血栓形成：按体重一次100U/kg。对于有高度出血倾向的血液透析患者，应减量至双侧血管通路给予50U/kg或单侧血管通路给予75U/kg。应于血液透析开始时用药。上述剂量药物的作用时间一般为4小时。然而，当出现纤维蛋白环时，应再给予50～100U/kg。

制剂规格

依诺肝素钠注射液：0.2ml：2000IU抗Xa（20mg）；0.4ml：4000IU抗Xa（40mg）；0.6ml：6000IU抗Xa（60mg）；0.8ml：8000IU抗Xa（80mg）；1.0ml：10000IU抗Xa（100mg）；注射剂；医保乙类。

药理机制

依诺肝素钠具有很强的抗凝血药因子Xa的作用，而抗凝血因子Ⅱa的作用弱，体外抗Xa/抗Ⅱa活性比值约4∶1。另外，依诺肝素钠还具纤溶活性，溶解已形成的新鲜血栓。依诺肝素钠在常用剂量下总体凝咀指标无明显变化，血小板、纤维蛋白含量亦无变化。

药代动力学

皮下注射后，依诺肝素钠被迅速吸收，血浆中最高活力于3～5小时出现，抗Xa活力可持续24小时左右，生物利用度为92%，t1/2β为4.4小时，肾脏是该药排泄的基本途径。

风险与禁忌

不良反应

（1）依诺肝素钠毒性虽较低，但用量过大可引起自发性出血，最早出现的为血尿和消化道出血，严重内出血表现为腹痛、腹胀、背痛、小儿动力性肠梗阻、咯血、呕血、血尿、血便及持续性头痛。治疗期间应密切观察。

（2）偶见变态反应，如荨麻疹、发热、哮喘等，使用时间较长时可发生短暂脱发、骨质疏松症、自发性骨折和血小板减少性紫癜等。

（3）长期使用有时反而可形成血栓，可能是抗凝血酶Ⅲ耗竭的后果。

（4）外用罕见皮肤刺激如烧灼感，或过敏反应如皮疹、瘙痒等。

（5）注射部位出现瘀斑，甚至出现严重皮疹。

（6）增加血中某些酶的水平（如转氨酶）。

（7）在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉时使用依诺肝素，极少发生椎管内血肿。

药物过量

用药过量可致出血，严重出血可静脉注射硫酸鱼精蛋白中和，鱼精蛋白1mg可中和该药1mg的抗凝血因子Ⅱa作用。

药物相互作用

（1）香豆素及其衍生物与依诺肝素钠合用时，可导致严重的因子Ⅸ缺乏而致出血。

（2）阿司匹林及NSAIDs（包括甲芬那酸、水杨酸等）有抑制血小板功能，并诱发胃肠道溃疡出血，与依诺肝素钠合用时会增加出血的危险。

（3）双嘧达莫、葡聚糖有抑制血小板功能，与依诺肝素钠合用时，增加出血的危险。

（4）肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素易诱发胃肠道溃疡出血，与依诺肝素钠合用时，增加出血的危险。

（5）依他尼酸、组织纤溶酶原激活物( t-PA)、尿激酶、链激酶与依诺肝素钠合用时，增加出血的危险。

（6）甲巯咪唑（他巴唑）、丙硫氧与依诺肝素钠有协同作用。

（7）下列药物与依诺肝素钠有配伍禁忌：阿米卡星、头孢噻啶、头孢孟多、头孢哌酮钠、头孢噻吩钠、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、乳糖酸红霉素、万古霉素、多黏菌素B、多柔比星、柔红霉素、氢化可的松琥珀酸钠、氯、麻醉性镇痛药、氯丙嗪、异丙嗪等。

特殊人群用药

（1）孕妇及哺乳期妇女：美国FDA妊娠期用药安全性分级为肠道外给药B。妊娠期和哺乳期妇女不宜使用依诺肝素钠。哺乳期妇女使用时应停止哺乳。

（2）儿童用药：儿童不适用于使用依诺肝素钠。

（3）老年用药：用于预防时无须调整剂量，用于治疗时应测定抗Xa的活性。

禁忌

（1）对依诺肝素钠、肝素及其他低分子量肝素过敏的患者禁用。

（2）凝血障碍患者禁用。

（3）有依诺肝素钠或其他肝素诱导血小板减少史者禁用。

（4）活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤患者禁用。

（5）急性心内感染（感染性心内膜炎）患者禁用（心脏瓣膜病置换术所致的感染除外）。

（6）重度肾功能衰竭患者禁用。

（7）出血性脑卒中患者禁用。

（8）尚未被控制的高血压患者禁用。

注意事项

（1）患者应取平躺后进行注射。

（2）应交替给药注射。注射时针头应垂直，注射前先将皮肤捏起，并将针头全部刺人皮肤皱折内进行注射；注毕，始可松开。

（3）肾功能衰竭患者用于预防目的时无须调整剂量，用于治疗时应调整剂量并测定抗Xa的活性。

（4）体重低于40kg和高于100kg的患者应根据临床监测情况相应调整剂量。

风险提示

2013年11月6日美国食品药品监督管理局（FDA）发布药物安全通讯，建议医疗保健专业人员仔细考虑服用抗凝剂药物（如依诺肝素）的患者放置和取出脊柱导管的时间，以及在拔下导管后将抗凝药物的给药延迟一段时间，以降低脊柱注射（包括硬膜外手术和腰椎穿刺）后脊柱出血和随后瘫痪的风险。这些新的时间建议可以降低硬膜外或脊髓血肿的风险，将被添加到被称为低分子肝素的抗凝药物的标签中，包括依诺肝素和通用依诺肝素产品及类似产品。

历史

肝素是由Mclean于1916年在试图分离血栓形成剂时发现的。普通肝素是通过从动物组织（最常见的是猪肠）中纯化而产生，在20世纪30年代引入临床。由于其结构的异质性，普通肝素的的生物活性和生理作用广泛且不可预测，经过进一步的研究和开发，低分子量肝素在20世纪70年代末至80年代初被引入，依诺肝素钠就是其中一种。

依诺肝素钠最初由法国Rhone-Poulenc Rorer（后与德国 hoechst合并组建赛诺菲）开发，该药物是通过解聚反应中普通肝素的受控化学或酶裂解来制备的。由于低分子肝素比普通肝素具有更好的不良反应特征、更少的监测要求、更高的生物利用度，因此，成为替代普通肝素的标准治疗方案。

使用情况

1987年4月，依诺肝素钠在法国获得上市许可。1993年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准依诺肝素钠用于膝关节置换术深静脉血栓（DVT）的预防。1998年3月，批准用于预防不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗死患者的缺血性并发症；12月，依诺肝素钠成为FDA批准的第一个针对无肺栓塞（PE）的DVT门诊治疗的低分子肝素（LMWH）。1999年3月1日，FDA批准依诺肝素钠与华法林钠联合用于住院治疗有或无肺栓塞的急性DVT，以及门诊治疗无肺动脉栓塞的急性DVT。2008年1月，依诺肝素钠获日本厚生劳动省批准上市，用于预防接受下肢骨科手术的患者的静脉血栓栓塞（VTE）。欧洲、美国和中国是依诺肝素钠制剂的三大主要市场。